COVID-19: l'importanza della multidisciplinarietà| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

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L’anno 2020 è iniziato con il diffondersi in modo pandemico di una sindrome causata da un nuovo virus della famiglia dei Coronavirus (SARS-CoV-2). La comunità scientifica si è trovata impreparata oltre che sbalordita di fronte alla gravità e alla rapidità di diffusione della malattia. La sindrome si connota per un tasso elevato di letalità, che oscilla dal 3 al 14% a seconda dell’area geografica interessata, nonché per l’elevata incidenza di pazienti critici, che si attesta intorno al 20% del totale. L’esordio clinico caratterizzato prevalentemente da sintomi respiratori ha spinto i ricercatori a cercare una similitudine con la sindrome respiratoria acuta grave della SARS. Ma ben presto si è visto che ai sintomi respiratori si accompagnavano in varia percentuale segni neurologici, gastrointestinali, cardiaci e stato di ipercoagulabilità attraverso stadi graduali di malattia in cui alla iniziale risposta immunitaria al virus subentrava una progressiva risposta infiammatoria dell’ospite (tempesta citochinica).

In questo contesto diventano quanto mai importanti il ruolo dello pneumologo con competenze infettivologiche e i temi della rapidità ed efficacia diagnostica, della ricerca di nuove terapie e della multidisciplinarietà trattati in questo intervento.

La stima della prevalenza dell’infezione da SARS-CoV-2 è sicuramente critica e i test diagnostici molecolari e sierologici possono aiutarci nella sorveglianza clinica ed epidemiologica della infezione da SARS-CoV-2. Tutti i test diagnostici molecolari proposti per la diagnosi di infezione da COVID-19 sono stati valutati in relazione alla qualità e sicurezza attraverso varie procedure certificate da ben precise linee guida ¹.

Questi test presentano però delle limitazioni, tra le altre ²: 1) difficoltà logistiche e di trasporto al laboratorio di riferimento quando non in loco; 2) i test RT-PCR richiedono laboratori certificati, attrezzature costose e personale di laboratorio esperto ed affidabile; 3) possibilità, sempre per i test RT-PCR, di un certo numero di falsi negativi ³. Tutte queste limitazioni rendono i test molecolari poco utili per una diagnosi precoce ed un effettivo screening dei pazienti infetti ma asintomatici, con un effetto negativo sul contenimento dell’epidemia e la prevenzione della trasmissione del virus.

I test rapidi (ELISA RDTs), basati sulla ricerca nel sangue di pazienti con sospetta infezione di specifici anticorpi diretti verso SARS-CoV-2, sono stati recentemente introdotti come test diagnostici. Le immunoglobuline M (IgM) rappresentano la prima linea di difesa in corso di infezioni virali. Le immunoglobuline G (IgG) sono importanti per garantire una immunità a lungo termine ed una vera e propria memoria immunologica ⁴. Nella SARS è stato osservato che le IgM sono presenti nel sangue del paziente dopo 3-6 giorni e le IgG dopo 8 giorni. I dati sull’attuale infezione da SARS-CoV-2 dimostrano che la percentuale di sieroconversione ed i livelli anticorpali aumentano rapidamente durante le prime due settimane, la percentuale cumulativa di sieropositivi raggiunge il 50% all’11° giorno ed il 100% al 39° giorno. Tuttavia, data la carenza di dati su pazienti in fase tardiva della malattia, non è dato sapere quanto lunga sia la persistenza di questi anticorpi. Dati recenti dimostrano una eccellente sensibilità di questi test in pazienti nella fase precoce della malattia (meno di 1 settimana) ⁵. Inoltre bisogna ricordare che una valida risposta anticorpale dipende da molti fattori compresi l’età, lo stato nutrizionale, la severità della malattia ed anche la presenza di infezioni come l’HIV che deprime il sistema immune. Questo spiegherebbe anche il riscontro in alcuni pazienti con COVID-19, con infezione confermata dai test molecolari, di una assente o tardiva risposta anticorpale senza contare che è possibile una cross-reattività di questi test con altri patogeni, inclusi altri coronavirus umani ^6,7. Fondamentale è il ruolo della ricerca su questi test sierologici per meglio definire la loro utilità per la sorveglianza della malattia e per le ricerche epidemiologiche ^3-7.

Inoltre l’emergenza COVID-19 ha innescato una lotta contro il tempo nella ricerca di terapie efficaci nel controllo della pandemia. In pochi mesi decine di molecole sono state sperimentate e, a livello mondiale, oltre 100 studi farmacologici sono in corso (la maggior parte però studi osservazionali su piccole casistiche). Al momento, tuttavia, nessuna terapia ha dimostrato risultati certi e non esiste un vaccino. Vista l’urgenza nel trovare un trattamento efficace, le prime opzioni terapeutiche sono state proposte tra farmaci già approvati per altre patologie infettive causate da coronavirus, in particolare la Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) e la Middle East Respiratory Syndrome (MERS).

I principali target terapeutici includono recettori implicati nell’ingresso del virus nella cellula, sistemi enzimatici e pathway di regolazione della risposta immunitaria.

Clorochina e idrossiclorochina sembrano in grado di bloccare l’ingresso del virus nelle cellule tramite glicosilazione dei recettori cellulari, processi proteolitici e acidificazione dell’endosoma. Sono note inoltre per la loro attività immunomodulante attraverso l’inibizione della produzione di citochine, dell’autofagia e dell’attività lisosomiale nelle cellule ospite ⁸. In vitro entrambe le molecole sono in grado di bloccare la replicazione di SARS-CoV-2 ⁸. In vivo, l’idrossiclorochina sembra aumentare la clearance virale e ridurre i sintomi, tuttavia gli studi attualmente disponibili sono pochi e hanno numerose limitazioni ⁸. AIFA consente l’utilizzo di idrossiclorochina off-label per COVID-19 unicamente nell’ambito dell’emergenza ().

L’utilizzo di farmaci antiretrovirali deriva dall’esperienza riguardo altre infezioni, in particolare SARS e MERS. Lopinavir/ritonavir, inibitore delle proteasi, è un antiretrovirale approvato per l’infezione da HIV e vi sono, seppur limitate, evidenze riguardo una sua azione nel ridurre la mortalità nella SARS, se somministrato precocemente. Per tale motivo è stato testato nel COVID-19, tuttavia uno studio randomizzato controllato (RCT) ha fallito l’outcome primario identificato come miglioramento clinico ⁸. Ulteriori studi sono in corso, ma al momento i dati disponibili suggeriscono un ruolo limitato nel COVID-19. AIFA autorizza l’uso off-label di lopinavir/ritonavir, limitandolo ai pazienti di minore gravità (). Sono attualmente in corso studi su altri antiretrovirali, in particolare darunavir/ritonavir.

Remdesivir è un antivirale sperimentato durante l’epidemia di Ebola. È un inibitore dell'RNA polimerasi e ha dimostrato in vitro una potente attività antivirale verso SARS-CoV-2 ⁸. I risultati preliminari, non ancora pubblicati, di un RCT condotto in doppio cieco, hanno portato alla sua recente approvazione da parte del FDA in ambito dell’emergenza COVID-19 (). Remdesivir in tale studio avrebbe infatti determinato la riduzione del tempo di ospedalizzazione rispetto a placebo e della mortalità ai limiti della significatività statistica. AIFA ha approvato un protocollo per l’utilizzo compassionevole di remdesivir. Favipiravir, un altro inibitore dell'RNA polimerasi derivato dagli studi su Ebola, è in corso di sperimentazione.

L’utilizzo di farmaci provenienti da esperienze diverse (immunomodulatori, antiretrovirali, reumatologici, etc.) fa ben comprendere l’importanza della multidisciplinarietà, in particolare davanti ad una patologia nuova. Le strutture sanitarie italiane si sono trovate in gran parte impreparate a dare risposte emergenziali a una condizione insorta improvvisamente e mai verificatasi in precedenza. Ci si è trovati ad affrontare una malattia sconosciuta in ordine all’evoluzione e agli esiti imprevedibili in assenza o quasi di qualsivoglia terapia.

In questo scenario, in molti ospedali sono stati adottati modelli organizzativi che hanno indotto l’abbattimento delle barriere e della competizione tra le diverse figure specialistiche coinvolte per le risorse umane e strumentali, spesso di non facile superamento in condizioni ordinarie. Ciò ha consentito uno scambio continuo di conoscenze ed esperienze che si è tradotto in approcci gestionali integrati che hanno permesso di ottenere risultati clinici significativi con l’adozione di protocolli terapeutici anche innovativi, alcuni dei quali, come citato prima, proposti ad AIFA per la sperimentazione clinica.

Lo stesso approccio multidisciplinare dovrà essere utilizzato per impostare il follow-up di questi pazienti. Contrariamente alle normali polmoniti, il superamento della fase acuta e la dimissione dall’ospedale nella maggior parte dei pazienti con polmonite interstiziale da SARS-CoV-2 non si sono tradotte nella guarigione intesa come completa restitutio ad integrum. Questi pazienti necessitano di un follow-up clinico che coinvolge in primo luogo la figura dello pneumologo ⁹. La comparsa di polmonite organizzativa nelle fasi più avanzate potrebbe condurre ad un’evoluzione fibrosante del danno polmonare. Lo pneumologo ha tutte le competenze per affrontare questi problemi gestendo in prima persona un ambulatorio post-COVID; infatti, in un percorso diagnostico basato su prove di funzionalità respiratoria e sulla ripetizione dell’imaging toracico, possono essere necessarie ulteriori indagini in ambito internistico, cardiologico, riabilitativo, geriatrico etc. al fine di assicurare, ognuno per le proprie competenze, la miglior assistenza sanitaria possibile.

KEY MESSAGES

1. Importanza di una diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 rapida ed efficace.
2. Importanza della discussione multidisciplinare tra pneumologo ed infettivologo nell’impostare la terapia, a tutt’oggi sperimentale e con poche evidenze scientifiche, durante la fase acuta.
3. Importanza dell’approccio multidisciplinare anche nell’impostare il follow-up dei pazienti.

Riferimenti bibliografici

1. World Health Organization. Laboratory testing for coronavirus disease (COVID-19) in suspected human cases: interim guidance, 2 March 2020.Publisher Full Text
2. Gallagher J. Are coronavirus tests flawed?. BBC News.Publisher Full Text
3. Chan JF, Yuan SF, Kok KH. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020; 395:514-23. DOI
4. Racine R, Winslow GM. IgM in microbial infections: taken for granted?. Immunol Lett. 2009; 125:79-85. DOI
5. Zhao J, Yuan Q, Wang H. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020. DOI
6. Okba NMA, Muller MA, Li W. SARS-COV-2 specific antibody responses in COVID-19 patients. Emerg Infect Dis. 2020; 26DOI
7. Gorse GJ, Donovan MM, Patel GB. Antibodies to coronaviruses are higher in older compared with younger adults and binding antibodies are more sensitive than neutralizing antibodies identifying coronavirus-associated illnesses. J Med Virol. 2020; 92:512-7. DOI
8. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. JAMA. 2020. DOI
9. British Thoracic Society. British Thoracic Society guidance on respiratory follow up of patients with a clinico-radiological diagnosis of COVID-19 pneumonia. V1.1 6 May 2020.Publisher Full Text