Versamento pleurico recidivante da bosutinib: ruolo della toracoscopia medica| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Presentiamo il caso di un uomo con storia di versamento pleurico recidivante come unica e prima manifestazione clinica di tossicità da bosutinib in cui la toracoscopia medica ha avuto un ruolo decisivo.

Introduzione

L’identificazione della causa del versamento pleurico è necessaria per mettere in atto un trattamento e definire una prognosi corretta. Tuttavia in alcuni casi l’inquadramento eziologico può essere difficile, dovendosi basare su aspetti clinici e laboratoristici aspecifici. La diagnosi di pleurite aspecifica (Non Specific Pleuritis, NSP) ricorre in un numero rilevante di pazienti (8-38%) ¹ in cui gli aspetti clinici, radiologici e toracoscopici e istopatologici privi di specificità non ne consentono una chiara definizione eziologica, nonostante l’esecuzione di esami diagnostici approfonditi. Rimane ancora da definire, quindi, se la diagnosi istologica di NSP corrisponda ad una reale entità clinica a sé stante o debba essere considerata un “errore diagnostico”¹. Infatti, sebbene nella maggior parte dei casi la NSP presenti un decorso favorevole senza recidive e con risoluzione completa del versamento pleurico, in circa il 15% dei casi, nel periodo di follow-up, si registra una successiva diagnosi di neoplasia maligna, la cui forma prevalente è rappresentata dal mesotelioma pleurico maligno (MPM) ². Per tale motivo, è ancora tema di discussione tra gli esperti quale sia la durata ottimale del follow-up e con quali modalità (esami di laboratorio, ecografia toracica, TC torace mdc) debba essere svolto. Un altro studio condotto su pazienti con neoplasia attiva e riscontro istologico di NSP alla biopsia toracoscopica, ha evidenziato che la diagnosi di malignità pleurica veniva formulata in media dopo 10 mesi dalla iniziale diagnosi di NSP ³. In tal senso potenziali predittori di malignità dopo una diagnosi di NSP sono rappresentati dal sesso femminile, dalla presenza di un quadro TC torace sospetto per neoplasia (ispessimento pleurico circonferenziale, nodularità pleuriche, etc.), la persistenza di dolore pleuritico e la valutazione macroscopica della pleura in toracoscopia da parte di un operatore esperto ⁴. Riguardo alle caratteristiche cliniche della NSP, le principali sono rappresentate dalla presenza di un liquido pleurico essudativo a prevalenza linfocitaria, mentre l’aspetto toracoscopico è caratterizzato da una pleura arrossata, ispessita ed opaca, con superficie talvolta irregolare per presenza di zigrinature e stratificazione di fibrina e concomitante congestione del circolo vascolare subpleurico. Il quadro istologico è anch’esso aspecifico, con presenza di infiltrati linfo-plasmacellulari e depositi di fibrina. A questo proposito è importante sottolineare che pattern istologici aspecifici potrebbero in realtà essere l’espressione di una causa specifica difficile da identificare. Un lavoro di Karpathiou et al. sulla morfologia microscopica della pleurite aspecifica ha dimostrato che caratteristiche istologiche diverse danno vita a differenti pattern istopatologici che correlano con eziologie specifiche ⁵. A tal proposito va ricordato che il pattern istologico di pleurite non specifica può essere descritto in numerose situazioni cliniche tra cui pleuriti asbesto-correlate, pleuriti benigne post-cardiochirurgia, connettiviti e nelle pleuriti da farmaci (metotrexate, nitrofurantoina, amiodarone, valproato, inibitori delle tirosin-chinasi). Di seguito riportiamo pertanto un caso clinico di pleurite cronica non specifica da farmaci.

Caso clinico

Maschio, 57 anni, caucasico, mai fumatore, con storia di tre episodi recidivanti di versamento pleurico destro negli ultimi 3 mesi, trattati inizialmente con terapia diuretica e steroidea senza beneficio e successivamente con toracentesi evacuativa (circa 700 cc di liquido siero-ematico di natura essudatizia), accedeva in ospedale per la comparsa di dispnea ingravescente ed astenia. In anamnesi: leucemia mieloide cronica, fibrillazione atriale parossistica sottoposta a cardioversione elettrica, ipotiroidismo iatrogeno da amiodarone ed ipertensione arteriosa sistemica. La terapia farmacologica in atto era costituita da propafenone, bisoprololo, lercanidipina, levotiroxina, furosemide, bosutinib. All’emogasanalisi in aria ambiente: equilibrio acido-base ed idro-elettrolitico nella norma (pH: 7,38, pO₂: 70,6 mmHg, pCO₂: 39 mmHg, HCO₃^-: 22,9 mEq/L, SpO₂: 94%). Gli esami ematici risultavano nei limiti della norma, autoimmunità negativa. All’ecografia toracica si evidenziava un aumento del noto versamento pleurico destro, confermato alla successiva radiografia del torace ed alla TC torace (Fig. 1). Data la recidiva del quadro, si decideva di praticare toracoscopia medica in analgosedazione. Si eseguivano biopsie multiple per istopatologia e si posizionava drenaggio pleurico (Trocar 24 CH, inserito 14 cm) (Fig. 2). L’esame istopatologico mostrava frammenti di pleura parzialmente disepitelizzati, con focale iperplasia mesoteliale florida e diffusi infiltrati linfocitari, anche con sporadici centri germinativi, ad immunofenotipo compatibile con quadro reattivo. Per tale motivo si eseguiva una discussione multidisciplinare con i colleghi ematologi e, dopo un’accurata revisione della letteratura, si decideva di sospendere bosutinib e di eseguire terapia steroidea, con miglioramento della quota di versamento pleurico (Fig. 3). Il paziente veniva pertanto dimesso e successivamente rivalutato presso il nostro ambulatorio di patologia pleurica dopo 3 mesi. Si assisteva ad una completa risoluzione del noto versamento pleurico destro confermato sia ecograficamente che radiologicamente tramite TC torace.

Discussione

Il versamento pleurico (versamento essudatizio linfocitario) non è comune nei pazienti in trattamento con bosutinib (1-10% di casi) e pertanto molto spesso sottovalutiamo le forme iatrogene di tale patologia ^6-8. Finora gli effetti collaterali polmonari sono stati segnalati più frequentemente con dasatinib rispetto agli altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI) e l’incidenza nota di versamento pleurico indotto da bosutinib è considerata un’evenienza rara. Gli inibitori della tirosin-chinasi (Tyrosine-Kinasi Inhibitor, TKI) mirati al BCR/ABL (gene di fusione della leucemia mieloide cronica, detto cromosoma Philadelphia), quali imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib e pontatinib, hanno rivoluzionato la gestione dei pazienti con leucemia mieloide cronica (Chronic Myeloid Leukemia, CML). Gli effetti collaterali più comuni sono legati all’apparato gastroenterico, quali nausea, vomito e diarrea, ma versamenti pleurici ed ipertensione polmonare (Pulmonary Hypertension, PH) sono stati riportati in pazienti trattati con questi farmaci ^9,10. Bosutinib è un TKI di seconda generazione prescritto in caso di intolleranza o resistenza ad imatinib, nipotinib o dasatinib. La selettività è spesso un problema critico per lo sviluppo di questi composti a causa della struttura della tasca di legame dell’ATP tra diverse proteine chinasi. Questo spiega perché la maggior parte dei TKI ha azioni inibitorie contro un’ampia varietà di chinasi. Pertanto la tossicità complessiva del TKI può essere correlata all’inibizione non selettiva di diverse chinasi e questo spiega la comparsa degli effetti collaterali ¹¹. Sebbene il meccanismo correlato alla comparsa del versamento pleurico indotto da questo farmaco non sia chiara, verosimilmente è legato ad un aumento della permeabilità vascolare, che è controllata da diverse chinasi che vengono inibite da bosutinib e dai suoi analoghi, e ad una citotossicità sulle cellule endoteliali ed epiteliali con aumento dello spazio intercellulare ¹². La gestione del versamento pleurico indotto dal TKI dipende dalla sua entità e dalla sintomatologia clinica. Se i sintomi sono minimi, non è necessario alcun trattamento, mentre per versamenti pleurici sintomatici e cospicui, il trattamento consiste in terapia diuretica e steroidea (per quest’ultima però non c’è nessuna evidenza clinica), oltre alla sospensione o alla riduzione di tale farmaco, come raccomandato dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ¹³. L’intervallo tra la prima valutazione del paziente e la diagnosi finale, in questo caso è stato di circa tre mesi. In altri studi tale intervallo variava dagli 8 ai 10 mesi ¹⁴. La peculiarità del caso da noi riportato è che, a nostra conoscenza, si tratta del primo descritto in letteratura corredato di immagini toracoscopiche in corso di pleurite da bosutinib. Questo caso conferma l’importanza della toracoscopia medica, al momento considerata il gold standard, nel work-up diagnostico del versamento pleurico ed in particolare nella diagnosi di NSP. Alla luce di tali evidenze, negli ultimi anni si è assistito ad una significativa espansione dell’utilizzo di tale metodica nei reparti di pneumologia interventistica. La toracoscopia medica infatti presenta un'elevata resa diagnostica che varia dal 70 al 95% ¹⁵, a fronte di un eccellente profilo di sicurezza ¹⁶. Grazie a ciò e al progresso delle tecnologie, l’impiego della toracoscopia medica si è ampliato e gli pneumologi interventisti hanno esteso la loro pratica a domini precedentemente riservati ad ambiti esclusivamente chirurgici.

Figure e tabelle

Figura 1.Rx torace e TC torace che evidenziano la presenza di versamento pleurico destro..

Figura 2.Biopsia pleurica in corso di toracoscopia medica.

Figura 3.Rx torace che evidenzia netto miglioramento del versamento pleurico destro..

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