Danni respiratori da cannabis (parte I). Epidemiologia e tossicologia della cannabis| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La cannabis (marijuana) è una delle droghe più diffuse al mondo, con 120-250 milioni di consumatori stimati, in rapido aumento, in particolare in giovani maschi adulti provenienti da Paesi ad alto reddito. In gran parte del mondo, l’uso della cannabis è illegale. I termini spesso associati alla cannabis sono molto diversi a seconda delle latitudini, creando malintesi, dubbi e distorsioni nell’interpretazione della sua composizione. I termini più comunemente associati alla cannabis sono “marijuana” e “hashish”, usati spesso in modo intercambiabile soprattutto negli USA, anche se sono delle entità diverse. La marijuana proviene dalla pianta di cannabis che appartiene alla famiglia delle Cannabaceae. Si prepara dalle parti fiorite essiccate e dalle foglie delle piante femminili. La combustione della marijuana produce centinaia di sostanze chimiche. Il principale ingrediente della cannabis è il delta-9 tetraidrocannabinolo (THC), sostanza psicoattiva. A differenza dei danni da fumo di tabacco, da tempo universalmente riconosciuti, le conseguenze sulla salute del fumo di cannabis, in particolare, le lesioni sull’apparato respiratorio, sono spesso comunemente sottovalutate, o addirittura considerate trascurabili, a causa della mancanza della raccolta di dati sui danni polmonari. Lo scopo di questa rassegna, declinata in due parti, è evidenziare l’impatto del fumo di cannabis sul sistema respiratorio: ci sono vari studi consolidati che indicano come il fumo regolare di cannabis non sia innocuo e che smettere di fumare porterebbe a importanti benefici per la funzione polmonare. Pertanto, questi dati dovrebbero, da un lato, scoraggiare l’uso ricreativo e, dall’altro, incoraggiare i medici ad offrire supporto ai pazienti per smettere di fumare cannabis.

Introduzione

La cannabis, come il tabacco, è una delle droghe più diffuse al mondo e spesso viene consumata proprio insieme al tabacco in varie modalità. I termini spesso associati alla cannabis sono molto diversi a seconda delle latitudini, creando malintesi, dubbi e distorsioni nell’interpretazione della sua composizione. I termini più comunemente associati alla cannabis sono “marijuana” e “hashish”, usati spesso in modo intercambiabile soprattutto negli USA, anche se sono entità diverse. Per “marijuana” si intende un prodotto compattato di varie parti non selezionate di cannabis sativa ¹, che contiene importanti livelli di delta-9 tetraidrocannabinolo (THC), uno dei maggiori principi attivi della pianta in grado di interferire con le funzioni neuro-cognitive ². L’hashish è invece la resina della pianta, di colore marrone chiaro o scuro, che può essere fumata con il tabacco o inalata da sola.

Un uso documentato della cannabis è testimoniato da molti secoli a.C., e molte civiltà la usavano sia per scopi ricreativi che curativi e religiosi. Vi è la prova che la cannabis (canapa) sia adoperata da più di 6.000 anni in Cina per le fibre utilizzate per corde e vestiti, saponi, oli ad uso domestico, ma anche per usi curativi e religiosi. Negli Stati Uniti la cannabis è stata utilizzata come medicinale fino al 1941, quando è stata abbandonata dalla farmacopea ufficiale americana ^3-6. Il Control Substances Act, la legge approvata nel 1970, classificò la cannabis come una droga di classe 1, e la annoverò tra le “sostanze chimiche o droghe senza un effettivo uso medico accettato e con un alto potenziale di abuso. Le sostanze della prima scheda, tra tutte le sostanze con dipendenza psicologica o fisica potenzialmente grave, sono le droghe più pericolose” ⁷. Questa definizione persiste ancora oggi. La marijuana proviene dalla pianta di cannabis che appartiene alla famiglia delle Cannabaceae e si prepara dalle parti fiorite essiccate e dalle foglie delle piante femminili ^8,9. La sua combustione produce centinaia di sostanze chimiche. Il principale ingrediente psicoattivo della cannabis è il delta-9 tetraidrocannabinolo (THC); tuttavia, nella pianta di cannabis sono stati identificati più di 60 diversi composti (cannabinoidi) ^8,9. Un uso ricreativo della cannabis, illegale nella maggior parte dei Paesi del mondo, è in aumento per molti motivi, tra cui: stessa via di somministrazione del fumo del tabacco, somiglianze di composizione chimica, predisposizione genetica e dipendenza soprattutto nei co-consumatori di tabacco e cannabis. Le mutazioni antropologiche dei Paesi industrializzati, per la loro maggiore accessibilità economica, senza tralasciare scenari mondiali che stanno rapidamente mutando verso una legalizzazione della cannabis e una tendenza a negare effetti negativi, completano il quadro.

Epidemiologia

Nonostante i grandi cambiamenti in alcune regioni, l’uso della cannabis nel mondo è rimasto abbastanza stabile negli ultimi anni. Nel 2014, circa il 3,8% della popolazione mondiale ha fatto uso di cannabis durante l’anno, percentuale che si è stabilizzata dal 1998. Le Americhe, seguite dall’Africa, rimangono le principali aree per produzione e consumo, con tre quarti di tutte le confische di cannabis effettuate nel 2014 in tutto il mondo (la quantità maggiore in Nord America, in Africa il 14% del totale e in Europa il 5%). D’altra parte, Europa, Nord Africa e Medio Oriente sono ancora i principali mercati per la resina di cannabis, la maggior parte della quale è ancora prodotta in Marocco e in Afghanistan ¹⁰. Oggi la cannabis è la droga illegale più diffusa al mondo, con un numero di consumatori stimato tra i 120 e i 250 milioni di persone, con una prevalenza del 2,6-5% della popolazione adulta mondiale; ciò significa che una persona su venti di 15-64 anni fa uso di cannabis ^11,12. A livello globale, la dipendenza da cannabis è presente in almeno 13 milioni di persone, in particolare giovani maschi adulti provenienti da Paesi ad alto reddito ¹³. La cannabis è in realtà la sostanza psicoattiva più fumata negli Stati Uniti, dopo il tabacco ¹⁴. La prevalenza più elevata si registra in Nord America (10,8%), Oceania (10,9%), Bermuda (19,9%), Uruguay (8,3%), Brasile (8,8%), anche se in quei Paesi, come in altri, i dati sono sottostimati ¹⁵.

La prevalenza media del consumo di cannabis nella popolazione generale (15-64 anni) degli Stati membri dell’Unione Europea è rimasta invariata negli ultimi dieci anni, intorno al 6,6%. Tuttavia, il consumo di cannabis è molto più elevato tra i giovani di età compresa tra 15 e 34 anni, soprattutto maschi (prevalenza annua del 13,3%) ¹⁶. Vale la pena sottolineare che i dati della National Survey on Drug Use and Health 2006-2013 registrano un aumento del consumo di cannabis anche tra le persone anziane negli Stati Uniti tra il 2006-2007 e il 2012-2013. In questo studio, i dati mostrano un aumento del consumo di cannabis del 57,7% negli adulti di età compresa tra 50-54 anni e del 250% negli adulti di età pari o superiore a 64 anni in quei periodi ¹⁷. Anche l’Australia ha tassi relativamente alti di dipendenza da cannabis ¹³. Inoltre, i dati epidemiologici degli Stati Uniti suggeriscono che solo una minoranza di persone che sperimentano la cannabis svilupperebbe dipendenza nel corso della vita (8,9%); al contrario, la maggior parte delle persone che provano il tabacco diventa dipendente (67,5%) ¹⁸. La dipendenza dalla cannabis può influenzare pesantemente la qualità della vita ed è responsabile in circa 2 milioni di persone in tutto il mondo di disabilità adattate per anni di vita, ancora una volta in modo preminente nei Paesi ad alto reddito e, su scala globale, nei giovani adulti ¹³. Il consumo di cannabis è più elevato tra i giovani adulti e l’età del primo consumo di cannabis è inferiore rispetto alla maggior parte delle altre droghe illecite. Si stima che circa 16 milioni di giovani europei (di età compresa tra 15 e 34 anni), ovvero circa il 15% di questa fascia di età, abbiano fatto uso di cannabis nell’ultimo anno, con una percentuale che è aumentata a circa il 20% nella fascia di età tra i 15 e i 24 anni. Tuttavia, vi è una notevole variazione nei livelli di utilizzo segnalati tra i Paesi, con tassi di prevalenza tra i giovani adulti generalmente compresi tra il 3 e il 22% circa ¹⁹. L’uso di cannabis è più comune tra i fumatori di tabacco che tra i non fumatori. Nel National Survey on Drug Use and Health (NSDUH) negli Stati Uniti, la prevalenza a 30 giorni del consumo di cannabis era del 36% tra i fumatori di tabacco rispetto all’11% tra i non fumatori. Per quanto riguarda la cessazione dell’uso del tabacco, studi longitudinali osservazionali hanno dimostrato che i fumatori di tabacco che consumavano anche cannabis facevano meno tentativi di smettere di usare il tabacco e avevano meno probabilità di riuscirci rispetto ai fumatori di solo tabacco. Inoltre, i programmi di cessazione che affrontano esclusivamente il consumo di tabacco sembrano essere meno efficaci per gli individui che consumano anche cannabis. Un effetto di compensazione nel consumo duale cannabis-tabacco è che i co-fumatori possono voler smettere di usare solo una delle sostanze. È stato dimostrato poi che la cessazione di una sostanza spesso si verifica in concomitanza con un maggiore uso dell’altra. Questi risultati evidenziano l’importanza di tenere conto dell’uso concomitante di tabacco e cannabis quando si pianificano e valutano gli interventi ²⁰.

Dati OEDT - EMCDDA

L’Osservatorio europeo delle droghe e delle tossicodipendenze (OEDT - EMCDDA), nel bollettino statistico 2017, calcola la percentuale di coloro che hanno fatto uso di cannabis almeno una volta nella vita, nell’ultimo anno o nell’ultimo mese, su un campione di popolazione. In Italia, la percentuale di chi ha fatto uso di cannabis almeno una volta nella vita si stima essere del 32,7% della popolazione di età compresa tra i 15 e i 64 anni, corrispondente a oltre 12,4 milioni di persone. Coloro che hanno dichiarato il consumo di cannabis nell’ultimo anno sono il 9,2% (cioè quasi 3,6 milioni di persone) e quelli che hanno fatto uso di cannabis nell’ultimo mese sono il 4,4%, cioè circa 1,7 milioni. Nella fascia di età 15-34 anni (“giovani adulti”), secondo il rapporto dell’OEDT specificamente dedicato all’Italia, la percentuale di quelli che hanno fatto uso di cannabis nell’ultimo anno sale al 19% ²¹. Secondo l’Agenzia ISTAT, il consumo di cannabis tra gli adulti in Italia sembra essere in notevole aumento dal 2011 ²².

Vie di assunzione della cannabis

Le tre principali forme di assunzione conosciute sono: joint, spliff (o mulling) e blunt. Per “joint” si intende una sigaretta che contiene cannabis e tabacco. La cannabis è molto spesso arrotolata nelle sigarette note come “canne”. La cannabis viene arrotolata in una carta da sigaretta, che può essere di canapa, lino, riso o polpa di legno, preferibilmente non sbiancata, lunga o corta, a seconda di quanta se ne vuole usare. Questi tipi di cannabis di solito bruciano abbastanza velocemente. La maggior parte degli studi quantifica l’esposizione al fumo di cannabis come “spinello/anno”; uno spinello/anno equivale a uno spinello fumato giornalmente per un anno. Il tabacco che viene solitamente aggiunto alle canne di cannabis pura è troppo forte e/o più costoso ²³. Questo tipo di cannabis permette di dosare meglio la quantità di sostanza psicoattiva per regolarne gli effetti. Lo spinello è probabilmente la forma di cannabis più consumata in Italia. L’uso simultaneo di cannabis e tabacco, soprattutto tra i giovani adulti e gli adolescenti, è un fenomeno in crescita a partire dalla seconda metà del XX secolo. Per “spliff” si intende uno spinello contenente una miscela di tabacco e marijuana. Va osservato che il termine “spliff” può cambiare a seconda del Paese in cui ci si trova. I blunt sono costituiti da sigari svuotati in cui la maggior parte del tabacco viene sostituita con cannabis in un rapporto variabile tra cannabis e tabacco. Un blunt è quantitativamente equivalente a circa 5 spinelli per quanto riguarda il principio attivo principale THC, ed è tipicamente utilizzato in gruppo ²⁴. Di recente, i blunt sono diventati più popolari, principalmente tra i giovani delle aree urbane degli Stati Uniti ²⁵. Rispetto al tabacco, tutti i diversi tipi di cannabis vengono fumati con inalazioni più ampie e prolungate, trattenendo l’inspirazione per diversi secondi, provocando talvolta barotraumi con importanti conseguenze respiratorie. La maggior parte degli studi presenta limiti metodologici, in parte dovuti alla segnalazione dei pregiudizi imposti dal consumo di droghe illecite, ma anche a causa del numero limitato di utenti, per lo più forti fumatori inclusi negli studi, e della difficoltà di quantificare l’assunzione ⁵. Poiché la canna è solitamente fumata senza filtro, le concentrazioni di particolato nelle vie aeree sono quattro volte superiori rispetto a quando si fuma tabacco e il fumo genera temperature più elevate che modificano i processi biochimici e la produzione di molte sostanze chimiche ²⁶. Negli ultimi anni sono nate altre forme di inalazione di cannabis, come narghilè e vaporizzatori ²⁷. Si pensa che i vaporizzatori offrano dosi più elevate di cannabinoidi senza produzione di agenti cancerogeni, perché si raggiunge una temperatura inferiore a quella del fumo ^5,28,29. Negli ultimi decenni è stata osservata una maggiore concentrazione di THC nella marijuana e soprattutto nell’hashish ⁵. La disponibilità e la commercializzazione della cannabis sono in aumento e i produttori in cerca di competitività manipolano le colture (selezione del genere, tecniche idroponiche e illuminazione intensiva) per ottenere concentrazioni più elevate di THC e cannabidiolo (CBD). Nel 2009, il contenuto medio di THC nei Paesi europei variava tra il 3 e il 17%, ma oggi con manipolazioni genetiche e colturali la cannabis raggiunge una capacità di concentrazione di THC fino al 25% ³⁰ con conseguenze ancora sconosciute sulla salute ²⁸.

Farmacologia e tossicologia

La combustione della cannabis produce migliaia di sostanze chimiche in fasi gassose e catrame. I composti della cannabis e del fumo di tabacco sono simili, le differenze riguardano i cannabinoidi e la nicotina ³¹. I costituenti comuni del fumo di entrambe le piante sono, tra gli altri, CO, ammoniaca, acido cianidrico, isoprene, acetaldeide, formaldeide, acroleina, fenoli, idrocarburi policiclici aromatici come il benzopirene e metalli pesanti come cadmio, mercurio e piombo. A questo elenco vanno aggiunte due sostanze radioattive, il piombo 210 (Pb-210) e il polonio 210 (Po-210), grazie ad una recente ricerca di Wieczorek et al. ³² (Tab. I). Questa ricerca ha evidenziato che sia Po-210 che Pb-210 sono presenti sia nella Cannabis sativa L. che nei suoi prodotti. Nell’hashish di canapa, le concentrazioni massime erano di 160 mBq·g−1 per il Po-210 e di 45 mBq·g−1 per il Pb-210. Queste concentrazioni variavano a seconda del tipo di hashish, peraltro differenziabili anche dal colore. Nella cannabis essiccata e nel tè di cannabis, le concentrazioni di entrambi gli isotopi erano molto più basse. Tuttavia, nonostante la somiglianza qualitativa tra tabacco e fumo di cannabis di molte sostanze, le concentrazioni delle componenti gassose e corpuscolari sono diverse ³³. Tra gli oltre 100 diversi cannabinoidi identificati nella pianta e nel fumo di cannabis, il THC è responsabile di effetti psicoattivi come euforia e rilassamento fino a effetti psicotici ³⁴, che sono collegati ai recettori dei cannabinoidi nel cervello (CB1) ^35,36. La via più comune di somministrazione della cannabis è l’inalazione del fumo da foglie compresse e arrotolate, come una sigaretta (canna) o usando una pipa ad acqua (“bong”) ³⁶. Quando la cannabis viene fumata, il THC viene assorbito nel sangue attraverso i polmoni. Il THC è una piccola molecola lipofila con proprietà psicoattive presente nel fumo di cannabis, caratterizzata da rapido assorbimento nei polmoni e raggiunge rapidamente il sangue ³⁷, la cui concentrazione di picco, condizionata dal contenuto di THC presente nell’erba, viene raggiunta tra 4 e 10 minuti dopo l’inalazione ²⁶, e si distribuisce nel corpo umano in modo simile alla nicotina. Il THC della cannabis fumata o vaporizzata raggiunge il cervello in pochi secondi ³⁸. Pertanto, gli effetti psicotropi compaiono in pochi secondi o minuti e possono durare fino a 2-3 ore. Tuttavia, la biodisponibilità è eterogenea, compresa tra il 2 e il 56%, a seconda della profondità di inalazione, della durata e del tempo dell’apnea inspiratoria. I profili plasmatici del THC dopo inalazione o iniezione endovenosa sono simili ma i livelli plasmatici dopo assunzione orale erano bassi e irregolari, indicando un assorbimento lento e irregolare ³⁹. Nel fumo di cannabis sono stati identificati più di 100 cannabinoidi ⁴⁰. Oltre al THC, il cannabidiolo (CBD) è il principale cannabinoide presente nella canapa ed è comunemente associato all’ansiolisi. Il CBD non ha le proprietà inebrianti del THC, non è considerato una sostanza psicoattiva e ha un’affinità molto bassa per i recettori dei cannabinoidi (CB) nel cervello (CB1 e CB2). Alcuni studi hanno dimostrato che l’attivazione dei recettori CB ha il potenziale per influenzare varie vie in direzione dell’attività anti-cancerogena ^38,41. I prodotti a base di cannabis possono essere fumati, vaporizzati, ingeriti (mangiando o bevendo) o assorbiti attraverso la pelle e le superfici mucose mediante creme, cerotti o spray ⁴². La manipolazione genetica nella coltivazione della cannabis ha portato a importanti cambiamenti nella titolazione del THC. I livelli medi di THC nella marijuana dal 4% nel 1995 sono aumentati al 12% nel 2012 ^43,44. Infatti, nella letteratura recente sono riportati vari metodi di ingegneria botanica e agraria per produrre cannabis con rese quali-quantitative altamente affidabili.

Cannabinoidi sintetici

I cannabinoidi sintetici (CS) sono un gruppo strutturalmente diversificato di nuove sostanze psicoattive (NSP) progettate per colpire il sistema endocannabinoide. Queste sostanze hanno una maggiore affinità per i recettori dei cannabinoidi (CBR) rispetto al THC, la principale sostanza psicoattiva della cannabis, inducendo diversi effetti che assomigliano, ma sono più intensi e di breve durata, di quelli indotti dal THC. Il primo CS risale al 1964 ed era una versione sintetica del THC progettato da Gaoni e Mechoulam. La sintesi di altri CS è seguita per aiutare a capire come il sistema endocannabinoide regola i processi biologici critici, portando alla scoperta di CBR nel 1980 ⁷. Più recentemente, la ricerca di alternative più potenti e legali alla cannabis ha portato all’emergere di diversi CS, il cui uso ricreativo è iniziato a metà degli anni 1990. Il mercato delle NSP è stato dominato dai CS tra il 2009 e il 2019, ma il numero di nuovi CS immessi sul mercato è diminuito nel periodo 2014-2018. Tuttavia, dal 2008 negli Stati membri dell’Unione Europea sono stati rilevati complessivamente 209 CS, pari a circa il 60% dei sequestri totali di NSP nel 2019. In Europa, i CS sono più popolari tra la popolazione di età compresa tra i 15 e i 34 anni (compresi adolescenti e giovani adulti), con tassi di prevalenza che variano tra lo 0,1 (Paesi Bassi) e l’1,5% (Lettonia). Inoltre, sono stati sintetizzati nuovi CS strutturalmente diversi, insieme alla loro breve emivita nella circolazione plasmatica, ostacola il loro monitoraggio e rilevamento, portando probabilmente a una sottostima della loro prevalenza e rappresenta una sfida importante per i responsabili politici. I CS sono solitamente disciolti in un solvente organico (ad esempio, acetone, metanolo) e cosparsi su materiali a base vegetale (ad esempio, melissa, menta, timo). Vengono quindi venduti senza alcun controllo di qualità o quantità e in confezioni attraenti con nomi accattivanti (ad esempio, Spice, K2), principalmente su Internet (ad esempio, dark web). Queste miscele di erbe possono contenere molecole sconosciute o altre sostanze illecite/nocive (ad esempio, sali da bagno, ecstasy, rodenticidi), che possono ulteriormente contribuire ai loro effetti negativi. I CS sono solitamente fumati (ad esempio, usando una pipa/pipa ad acqua o carta o sigarette) ma possono anche essere ingeriti per via orale come compresse, polveri e infusi di erbe. I meccanismi alla base dell’azione farmacologica e degli effetti tossicologici dei CS rimangono per lo più poco esplorati. Ciò è particolarmente preoccupante, poiché l’uso di CS è stato sempre più associato a gravi intossicazioni e decessi, rappresentando così un problema di salute pubblica globale, come da recente pubblicazione su Annual Review of Pharmacology and Toxicology ⁴⁶.

Conclusioni

Attualmente, 18 Stati negli Stati Uniti (e Guam) e nei Paesi dell’America Latina hanno legalizzato la cannabis. Inoltre, vi è una crescente tendenza a depenalizzare la coltivazione, il consumo e il possesso di questa sostanza ⁴⁷.

Negli ultimi decenni si è assistito a un progressivo aumento del consumo di cannabis in diversi Paesi non giustificato dalle suddette modifiche legislative ma forse correlato alla diminuita percezione del rischio connesso al consumo di questa droga ^5,28.

Questa nuova epidemia di dipendenza da cannabis solleva preoccupazioni per le implicazioni sulla salute pubblica derivanti dall’uso sempre più diffuso di questa sostanza. Poiché la principale modalità di somministrazione della cannabis è attraverso il fumo e poiché il contenuto di entrambe le fasi, gassosa e corpuscolata, del fumo di cannabis è almeno qualitativamente molto simile a quello del tabacco ³³, c’è ovviamente preoccupazione che il fumo abituale di cannabis possa portare a serie conseguenze respiratorie, già ampiamente documentate e registrate per il fumo di tabacco, in particolare per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e il cancro del polmone, entrambi leader per morbilità e mortalità a livello mondiale. Purtroppo, rispetto al fumo di tabacco, gli effetti della cannabis sull’apparato respiratorio sono poco studiati, come evidenziato in una recente review ⁴⁸ sia dal punto di vista tossicologico, che epidemiologico e clinico, per vari motivi: la scarsità di progetti di ricerca, la percezione della maggior parte dell’opinione pubblica che la cannabis sia meno dannosa del tabacco e di altre droghe, che a sua volta condiziona le posizioni politiche dell’antiproibizionismo assoluto. Quindi, da un lato si crea un’opposizione sociopolitica alla cannabis fino a sfociare in provvedimenti giuridici ad hoc, dall’altro si impedisce al mondo della ricerca, se non motivato, di effettuare studi rigorosamente controllati sugli effetti dell’uso ricreativo di cannabis sulla salute.

Figure e tabelle

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