La triplice terapia in un unico inalatore (SITT) nell’asma| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Un numero significativo di pazienti asmatici rimane non controllato nonostante il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria (ICS) e broncodilatatori β2 adrenergici a lunga durata d’azione (LABA). La triplice terapia con un singolo inalatore (SITT) offre una nuova opzione terapeutica sicura ed efficace per i pazienti con asma non controllato con ICS/LABA a dosi medio-alte.

Inquadramento

Un numero significativo di pazienti asmatici rimane non controllato nonostante il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria (ICS) e broncodilatatori β2 adrenergici a lunga durata d’azione (LABA) ¹, anche in presenza di buona aderenza terapeutica e di corretta esecuzione della terapia inalatoria ². L’asma non controllato ha un impatto decisamente negativo sulla qualità di vita dei pazienti e sui costi sanitari, diretti e indiretti; inoltre, i pazienti con asma non controllato assumono spesso ICS ad alte dosi e corticosteroidi per via orale, con effetti collaterali talora significativi ³.

Contenuto

L’aggiunta di agenti anti-muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA) può migliorare la gestione dell’asma nei pazienti non controllati da ICS/LABA ⁴, indipendentemente da età, sesso, BMI, età di esordio e durata della malattia, storia di fumo e allergia respiratoria, FEV₁, reversibilità, etnia, livelli di IgE ed eosinofili ematici ⁵. Alcuni lavori hanno evidenziato significative interazioni sinergiche tra le molecole di ICS, LABA e LAMA, che supportano il razionale della combinazione di queste tre diverse classi di farmaci nel trattamento dell’asma ⁶. Il documento di indirizzo GINA 2023 raccomanda di aggiungere un LAMA nei pazienti di età ≥ 18 anni che, nonostante l’aderenza ai LABA per via inalatoria combinati con ICS a medio o alto dosaggio, presentano sintomi o riacutizzazioni ⁷. Fino a pochi mesi orsono, l’aggiunta di un LAMA alla terapia con ICS/LABA era disponibile per i soggetti asmatici solo sotto forma di terapia con multipli inalatori (MITT, cioè triplice terapia “aperta”), di solito con dispositivi diversi o con differenti dosaggi. Studi osservazionali hanno però evidenziato una scarsa aderenza alla terapia nei pazienti asmatici che utilizzano più di un inalatore ⁸. Uno studio condotto in Belgio ha inoltre riscontrato, nei pazienti in MITT, un controllo non ottimale, frequenti riacutizzazioni e, aspetto sicuramente preoccupante, il rischio di interruzione della terapia con ICS/LABA e quindi di prosecuzione del trattamento esclusivamente con il LAMA ⁹. Negli ultimi anni, formulazioni a base di ICS, LABA e LAMA in un unico inalatore (SITT) sono state valutate in pazienti con asma non controllato; gli studi hanno evidenziato una superiore efficacia, rispetto all’associazione ICS/LABA, nel migliorare la funzione polmonare ^10-12 e nel ridurre le riacutizzazioni gravi ¹⁰. Esistono alcune differenze nei risultati ottenuti tra le diverse combinazioni di SITT ¹³, dovute ai diversi agenti farmacologici, alle loro combinazioni e/o ai sistemi di somministrazione. Finora sono state approvate differenti SITT dalle agenzie regolatorie dei farmaci; una è attualmente disponibile in Italia, con due dosaggi di steroide inalatorio che offrono una maggiore flessibilità e consentono un trattamento più personalizzato. Importante peculiarità di questa SITT è la formulazione extrafine: negli ultimi anni è emerso infatti il ruolo assai rilevante della disfunzione delle piccole vie aeree (SAD) nel mancato controllo dell’asma, soprattutto nei pazienti in step GINA 4-5 ^14,15, e pertanto la SAD viene attualmente considerata un importante “treatable trait” ⁵. La formulazione extrafine rilascia particelle di farmaco dal ridotto diametro aerodinamico di massa media, consentendo una ottimale deposizione del farmaco inalatorio anche nelle vie aeree periferiche ¹⁶, dove sono state evidenziate significative interazioni sinergiche tra le molecole di ICS, LABA e LAMA ⁶. La SITT extrafine è risultata particolarmente efficace, in termini di miglioramento della funzione respiratoria e di riduzione delle riacutizzazioni, nei pazienti con limitazione al flusso aereo persistente (PAL) e nei soggetti con maggior reversibilità post-broncodilatatore ¹⁷. Una analisi post hoc degli studi TRIMARAN e TRIGGER ha inoltre evidenziato che la triplice terapia per via inalatoria con BDP/FF/G (beclometasone/formoterolo/glicopirronio bromuro) extrafine riduce significativamente i picchi stagionali di riacutizzazioni moderate e gravi ¹⁸. Una recente revisione sistematica ha concluso, non sorprendentemente, che il dosaggio di ICS nella SITT rappresenta un fattore discriminante per il trattamento dei pazienti con storia di riacutizzazioni moderate o gravi ¹³. La SITT presenta l’indiscutibile vantaggio di migliorare l’aderenza al trattamento riducendo il numero di dispositivi inalatori necessari per la terapia di mantenimento e di ridurre gli errori di dosaggio e di utilizzazione, nonché l’interruzione selettiva di singole terapie antiasmatiche ⁹. Inoltre, dal punto di vista farmaco-economico e del rapporto costi/efficacia, la SITT extrafine a medio e ad alto dosaggio di ICS consente di ridurre i costi rispetto alla terapia con ICS/LABA extrafine a medio e ad alto dosaggio e, ad alte dosi di ICS, appare anche una strategia significativamente meno costosa rispetto alla triplice terapia aperta con beclometasone/formoterolo ad alte dosi + tiotropio ¹⁹. Infine, il rapporto efficacia/rischio complessivamente favorevole ha importanti implicazioni nella pratica clinica. La SITT appare infatti caratterizzata da un favorevole profilo di sicurezza e da pochi potenziali effetti avversi ²⁰.

Implicazioni applicative

Concludendo, la triplice terapia con un singolo inalatore offre una nuova opzione terapeutica, sicura ed efficace, per i pazienti con asma non controllato con ICS/LABA a dosi medio-alte. Alcuni spunti dal risvolto pratico sono sintetizzati nei seguenti key messages:

1. pur ricordando che i livelli di eosinofili ematici non sembrano influenzare l’efficacia della SITT extrafine nel ridurre le riacutizzazioni moderate e gravi ¹⁸, la SITT con dosaggio medio di ICS va sicuramente valutata nei pazienti che presentano bassi biomarker di flogosi “T2” come alternativa, più sicura ed efficace, agli alti dosaggi di ICS/LABA ¹³;
2. in pazienti non controllati da ICS/LABA, la SITT extrafine con dosaggio medio e alto di ICS appare particolarmente indicata in presenza di PAL e picchi stagionali di riacutizzazioni ^17,18;
3. il recente riconoscimento della disfunzione delle piccole vie aeree (particolarmente evidente negli step 4-5 GINA) come “treatable trait” nella terapia dell’asma, supporta l’utilizzo di una SITT extrafine;
4. nei pazienti ben controllati da ICS/LABA ad alto dosaggio di ICS, ma a rischio di effetti collaterali da steroidi inalatori, una SITT a medio dosaggio di ICS può rappresentare una alternativa più sicura ¹³;
5. diverse Società Scientifiche nazionali suggeriscono di valutare la risposta alla SITT ad alto dosaggio di ICS nei pazienti con endotipo infiammatorio “T2 high”, non controllati da ICS/LABA ad alto dosaggio, prima di iniziare un trattamento con steroidi per via orale o con agenti biologici ¹³;
6. nella pratica clinica appare comunque necessario considerare con attenzione diversi importanti fattori legati al paziente, tra cui l’aderenza alla terapia prescritta e la sua corretta esecuzione, e stabilire adeguatamente la collocazione ottimale della SITT all’interno delle linee guida terapeutiche esistenti.

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