Coinvolgimento toracico nelle neoplasie ematogene. Ruolo della pneumologia interventistica| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Le neoplasie ematologiche, spesso associate a coinvolgimento toracico, pongono complessi quesiti diagnostici e terapeutici legati sia alla malattia di base, sia alle sue complicanze infettive e infiammatorie sia agli effetti collaterali dei trattamenti. In questo scenario, la pneumologia interventistica assume un ruolo sempre più rilevante, grazie alla disponibilità di tecniche minimamente invasive in grado di fornire diagnosi accurate e, in alcuni casi, anche un valido supporto terapeutico palliativo. La presente revisione analizza le principali manifestazioni toraciche delle neoplasie ematologiche – a livello parenchimale, linfonodale, tracheobronchiale e pleurico – focalizzandosi sul ruolo delle procedure di pneumologia interventistica, sia endoscopiche sia percutanee, con particolare attenzione alla loro resa diagnostica e al profilo di sicurezza in questo peculiare subset di pazienti.

Hematologic malignancies, often associated with thoracic involvement, present complex diagnostic and therapeutic challenges related both to the underlying disease and to its infectious, inflammatory complications, as well as to treatment-related adverse effects.
In this context, interventional pulmonology is playing an increasingly central role, thanks to the availability of minimally invasive techniques capable of providing accurate diagnoses and, in selected cases, effective palliative therapeutic support. This narrative review examines the main thoracic manifestations of hematologic malignancies - including parenchymal, lymph node, tracheobronchial, and pleural involvement - with a focus on the role of interventional pulmonology procedures, both endoscopic and percutaneous, highlighting their diagnostic yield and safety profile in this particular subset of patients.

Introduzione

Le neoplasie ematologiche comprendono un ampio spettro di malattie – leucemie acute e croniche, linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin, mieloma multiplo e sindromi mielodisplastiche – il cui trattamento, sempre più personalizzato, spazia da chemioterapia e anticorpi monoclonali a terapie target, epigenetiche, immunoterapia cellulare (CAR-T), trapianto di cellule staminali ematopoietiche e radioterapia loco-regionale.

Nel corso di queste patologie, qualsiasi distretto toracico può essere coinvolto: il parenchima polmonare, le vie aeree, i linfonodi intratoracici e la pleura ¹. L’interessamento può derivare direttamente dall’infiltrazione neoplastica – soprattutto nelle malattie linfoproliferative – ma ancor più frequentemente dalle complicanze infettive o non infettive conseguenti alla malattia o ai suoi trattamenti (ad esempio polmoniti da farmaci, manifestazioni polmonari da Graft-versus-Host disease post-trapianto) ².

I quadri clinico-radiologici sono estremamente variabili: dalle forme acute a elevata mortalità alle manifestazioni croniche con grave impatto funzionale. Sebbene la TC ad alta risoluzione del torace (HRCT) e la tomografia a emissione di positroni con 18F-fluorodessosiglucosio (PET-FDG) rappresentino strumenti essenziali per l’inquadramento iniziale, l’ampia gamma di diagnosi differenziali richiede spesso conferma istologica o microbiologica. In questo contesto le procedure di pneumologia interventistica consentono l’ottenimento di campionamenti mirati, e grazie alla loro minima invasività sono generalmente ben tollerate anche in pazienti fragili. Inoltre, in casi selezionati, possono svolgere un’azione terapeutica palliativa, come ad esempio l’inserimento di stent per stenosi tracheo-bronchiali o il drenaggio di versamenti pleurici sintomatici.

Polmone

Fino al 67% dei pazienti con neoplasie ematologiche sviluppa infiltrati polmonari nel corso della malattia ³ dovuti per circa il 70% a infezioni ⁴ e per la restante parte a tossicità da farmaci, fenomeni paraneoplastici o infiltrazione tumorale diretta ² (Tab. I). L’incidenza è massima nei pazienti con leucemia acuta mieloide (LAM) (circa il 50%), molto più bassa nelle neoplasie linfoproliferative (< 10%) ⁵ e raggiunge il 40-60% dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche (CSE), con mortalità fino al 30% ^3,6. Il tipo di immunodeficit guida il profilo infettivo: la neutropenia acuta predispone a infezioni batteriche e fungine, l’ipogammaglobulinemia a quelle virali, batteriche e fungine; il deficit linfocitario T espone a pneumocistosi, herpes virus (incluso CMV), nocardiosi e micobatteriosi. La mucosite iatrogena facilita inoltre l’aspirazione di patogeni. Le complicanze polmonari non infettive appaiono maggiormente correlate al tipo di neoplasia ematogena. Ad esempio, pazienti con LAM possono sviluppare leucostasi polmonare in fase di iperleucocitosi, con danno endoteliale e trombi, infiltrati leucemici polmonari e pneumopatia da lisi tumorale con danno alveolare diffuso (DAD) in corso di chemioterapia ^7,8. Dopo trapianto di CSE si verificano complicanze iatrogene, distinte in precoci o tardive in base al tempo di insorgenza dal trapianto (Tab. I) ^2,9. Il coinvolgimento polmonare neoplastico è più comune nei linfomi, interessando il 38% dei pazienti con linfoma di Hodgkin (LH) e il 24% dei pazienti con linfoma non Hodgkin (LNH) ¹⁰. Il polmone inoltre può essere sede di recidiva di malattia in circa il 30% dei casi, specie nel contesto di LNH a cellule B mature ^11,12. Il coinvolgimento polmonare secondario avviene per invasione diretta da parte di linfonodi interessati, oppure attraverso i vasi linfatici bronchiali o per via ematogena. I linfomi primitivi polmonari - neoplasie clonali che insorgono esclusivamente nel parenchima polmonare e non mostrano estensione extra-polmonare per almeno tre mesi dalla diagnosi iniziale - sono rari, pari allo 0,3% delle neoplasie primitive polmonari ^13,14 (Fig. 1). Il più comune tra i linfomi primitivi polmonari è il MALT linfoma (70-90%), un linfoma extranodale a cellule B a basso grado che origina dal tessuto linfoide bronchiale ¹⁴. Altre forme di linfomi primitivi polmonari includono il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e la granulomatosi linfomatoide ¹⁴. Il sospetto di un linfoma polmonare si pone in caso di: infiltrati polmonari persistenti dopo terapia antibiotica in pazienti con noto LNH o con fattori di rischio per MALT-linfoma (fumo e patologie autoimmuni) ¹⁵, masse o consolidazioni dotate di attenuazione omogenea, broncogramma aereo e margini vascolari conservati; noduli perilinfatici ^12,13, reperti parenchimali associati a linfoadenopatie del linfonodo mammario interno in assenza di tumore al seno ¹⁶. Coinvolgimenti polmonari si osservano inoltre in leucemia linfoblastica acuta e leucemia linfatica cronica ¹⁷. Il sarcoma mieloide, noto anche come cloroma, sarcoma granulocitico o mieloblastoma, è un tumore extramidollare costituito da cellule mieloidi immature, che si presenta nel polmone nel 2-5% delle LAM e ancor meno frequentemente nelle sindromi mielodisplastiche o neoplasie mieloproliferative ¹⁸.

Inquadramento generale del paziente con infiltrati parenchimali

La gestione di questi pazienti richiede un iter diagnostico rigoroso, dato l’ampio ventaglio di possibili eziologie. La HRCT toracica si conferma la metodica più sensibile per l’inquadramento iniziale ¹⁹. La radiografia convenzionale rileva anomalie in meno del 2% dei pazienti neutropenici febbrili senza sintomi respiratori ²⁰ e solo nel 10% di quelli con febbre persistente dopo 48 ore di antibiotico, rispetto al 50% della HRCT ²¹. Tuttavia, nessun pattern TC è patognomonico e alcuni quadri patologici si possono manifestare in maniera atipica ², come l’aspergillosi invasiva che non sempre mostra noduli o halo sign periferico in questa categoria di pazienti ²². Prima di procedere a indagini invasive, è utile stratificare tutti gli eventuali fattori di rischio presenti per la complicanza polmonare: il profilo di immunodeficit, il tipo di patologia ematologica, il trattamento in corso e la fase di malattia (attiva o in remissione) ². Un infiltrato insorto in fase di stabilità rimanda più probabilmente a un evento infettivo, mentre in fase di malattia attiva o nel post-trapianto è probabile un’eziologia iatrogena o paraneoplastica.

Broncoscopia: BAL e biopsie transbronchiali

La broncoscopia con lavaggio bronco-alveolare (BAL) nel paziente ematologico con infiltrati parenchimali è indispensabile per l’esecuzione di analisi microbiologiche (colture batteriche, micobatteriche e micotiche; colorazioni Gram, May-Grünwald-Giemsa e calcofluoro; PCR per Mycobacterium tuberculosis e Pneumocystis jirovecii; galattomannani). Nel paziente affetto da neutropenia febbrile le linee guida raccomandano di eseguire la procedura entro 24 ore dall’indicazione clinica, purché ciò non ritardi terapie specifiche ²³. L’uso dell’aspirato bronchiale semplice (BA) possiede una minor resa microbiologica e maggiori contaminazioni da flora orofaringea ²⁴. Sebbene il BAL riduca la tossicità delle terapie empiriche e possa migliorare la sopravvivenza, non esistono trial randomizzati a supporto di un beneficio terapeutico netto rispetto a test rapidi e meno invasivi, e l’accuratezza diagnostica rimane comunque moderata (50-65%) ^25,26. Thorat et al. hanno proposto un approccio diagnostico in due fasi: nella prima si eseguono colture e galattomannani su BAL, mentre nella seconda, solo in caso di negatività, si procede con panel PCR mirati. Questo schema ha aumentato significativamente la resa diagnostica (61,7% vs 74,7%) e la risposta terapeutica (63% vs 45%) ²⁷. Più recente è l’impiego della metagenomic-NGS (Next Generation Sequencing), che migliora significativamente il riconoscimento di Pneumocystis jirovecii (sensibilità 100%, specificità 99,1%) e di numerosi virus ²⁸. Essa, se impiegata precocemente, è associata a una maggiore sopravvivenza . Tuttavia, i costi elevati, la limitata disponibilità e il rischio di falsi positivi ne limitano l’uso in via routinaria. Oltre che mediante i suddetti test microbiologici, il BAL può risultare diagnostico direttamente all’esame macroscopico (aspetto emorragico con incremento ad aliquote successive nella DAH, aspetto lattescente con positività alla colorazione con acido periodico di Schiff nella PAP) oppure all’esame citologico microscopico nel contesto di talune infezioni (visibilità del patogeno in caso di Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii, Aspergillus, Mucor, micobatteriosi e riscontro di effetto citopatico in caso di virus quali CMV, Herpes spp, etc.) ²⁹. La conta cellulare con eventuale immunofenotipizzazione linfocitaria supporta la diagnosi in corso di polmoniti da farmaco, polmoniti organizzative, danno alveolare diffuso e nelle malattie linfoproliferative ²⁹. Il BAL nel paziente ematologico è una procedura nel complesso sicura. Il rischio di complicanze emorragiche e/o di desaturazione tardiva è pari al 5-15% in caso di piastrinopenia grave o di ipossiemia severa ⁶. Un recente studio osservazionale su ampia casistica (più di 500 pazienti) non sembra evidenziare un tasso maggiore di sanguinamento al di sotto di 20.000/mmc di piastrine ³⁰. Quando il BAL non è risolutivo, può rendersi necessario un campionamento bioptico transbronchiale. Nel paziente neutropenico febbrile le linee guida vigenti sconsigliano con basso livello di evidenza l’esecuzione di biopsia transbronchiale con pinze (TBB) privilegiando le biopsie TC-guidate o la videotoracoscopia (VATS) ²³. Un vantaggio della TBB è la possibile esecuzione contestualmente al BAL, anche al letto del paziente o in terapia intensiva con un rischio contenuto di pneumotorace in pazienti selezionati ³¹. La TBB è controindicata in caso di piastrinopenia < 50.000/mm³ e ipertensione polmonare severa ³¹ ma alcuni autori suggeriscono un limite più conservativo di 75.000/mm^{3 32}. In un ormai datato studio retrospettivo su pazienti immunocompromessi, comprendente anche 36 pazienti affetti da neoplasia ematogena, la TBB è risultata più sensibile del BAL (55% vs 20% con complicanze nel 2,5%) ³³. In uno studio più recente su 282 pazienti sottoposti a broncoscopia con diverse modalità di prelievo, la TBB si è dimostrata invece incrementare significativamente il rischio di emottisi, che veniva invece ridotto dall’impiego di sedazione con midazolam ³⁴. Altre potenziali complicanze della TBB sono le infezioni respiratorie (polmoniti, ascessi polmonari, pleuriti ed empiemi) con un’incidenza pari al 4,47% in uno studio condotto nella popolazione generale. Costituiscono particolari fattori di rischio la presenza di lesioni cavitate o con attenuazione a bassa densità e lesioni localizzate vicino a bronchi stenotici ³⁵.

Al fine di ottenere un campione tissutale più ampio e integro senza la necessità di sottoporre il paziente a una tecnica di biopsia chirurgica (con relativa morbilità e mortalità) è stato proposto anche nel paziente ematologico l’impiego delle criobiopsie parenchimali (TBLC) sebbene in letteratura vi siano ancora poche evidenze a riguardo. Uno studio pilota di Fruchter del 2013 ha coinvolto 40 pazienti sottoposti a trapianto di polmone, con ottenimento di campioni di dimensioni maggiori rispetto alla TBB, consentendo in tutti i casi una chiara diagnosi istologica (rigetto acuto, polmonite, danno alveolare diffuso o ragionevole esclusione di rigetto acuto e infezioni), in assenza di complicanze maggiori ³⁶. Non esistono studi di confronto diretto tra TBLC vs TBB in pazienti affetti da neoplasie ematologiche, ma i dati provenienti da ampie casistiche in popolazione non selezionata sembrano favorire la TBLC in termini di maggiore resa diagnostica (55% vs 41%) e utilità clinica (60% vs 40%), a fronte però di maggiori complicanze (pneumotorace 5,4% vs 0,7%; emorragie severe 7,1% vs 0%) ³⁷. In merito alla diagnostica delle patologie linfoproliferative esiste una letteratura aneddotica o di piccole serie sul ruolo della TBB ³⁸ e della TBLC ^39,40. Nella serie più ampia di pazienti sottoposti a TBLC nel sospetto di patologia linfoproliferativa, la diagnosi è stata ottenuta in 12/13 casi ³⁹. È stata descritta anche la possibilità di diagnosticare malattie linfoproliferative a localizzazione polmonare anche mediante broncoscopi ultrasottili e criosonde da 1,1 mm ⁴¹.

Linfonodi toracici

Linfoadenomegalie in sedi toraciche profonde (ilo-mediastiniche, mammarie interne) o superficiali (sovraclaveari e ascellari) sono un frequente riscontro in corso di patologie linfoproliferative, con prevalenza all’esordio in circa il 60% dei LH e il 20% dei LNH ⁴². Nel LH il coinvolgimento è generalmente di più stazioni linfonodali, con contiguità e maggiormente in sede mediastinica anteriore e superiore (prevascolare, paratracheale) mentre è rara la presenza di linfoadenopatia ilare isolata in assenza di linfoadenopatie mediastiniche. In caso di dimensioni maggiori a un terzo del torace o a 10 cm si parla di linfoadenopatie “bulky”. Nel LNH oltre al mediastino anteriore è possibile un coinvolgimento isolato del mediastino posteriore o dei linfonodi paracardiaci, a volte anche limitato a un solo linfonodo. I linfomi primitivi del mediastino sono rari (circa il 10% del totale), prevalentemente linfomi di Hodgkin nodulari sclerosanti e meno frequentemente linfomi a grandi cellule B e linfomi linfoblastici ^43,44. Diagnosi differenziali di linfoadenomegalie in corso di linfomi comprendono: le linfoadenopatie reattive (ad esempio in corso di trattamento con fattori stimolanti la crescita granulocitaria), la sarcoidosi paraneoplastica (che si sviluppa contestualmente o entro un anno dalla diagnosi di neoplasia) e la “sarcoid-like reaction” (SLR) ovvero la presenza di granulomi epitelioidi non necrotizzanti a livello linfonodale in assenza di manifestazioni sistemiche di sarcoidosi ⁴⁵. La SLR si verifica fino al 13,8% dei pazienti con LH e nel 7,3% dei LHN ⁴⁶. In caso di linfomi di Hodgkin o nei linfomi a cellule T la SLR può essere l’elemento istologico predominante con poche cellule tumorali presenti, rendendo più difficile la diagnosi ⁴⁷. Oltre che in corso di linfomi, linfoadenopatie ilo-mediastiniche sono presenti anche in corso di leucemia linfatica acuta (LLA) e cronica (LLC) ¹. La LLC è classicamente una malattia indolente, ma evolve in linfoma maligno fino al 10% dei casi (sindrome di Richter) ⁴⁸ e conferisce un maggior rischio di altri tumori maligni, tra cui la neoplasia polmonare ^49,50. Infine, il sarcoma mieloide (SM) rappresenta la rarissima forma di coinvolgimento mediastinico in corso di LMA ⁵¹. Per la diagnosi di linfoma e l’impostazione della corretta terapia sono fondamentali la caratterizzazione morfologica, fenotipica, genotipica e molecolare. Per questo motivo la biopsia escissionale chirurgica è tradizionalmente considerata la modalità preferita per la diagnosi tissutale, non solo per valutare l’architettura del linfonodo ma anche per ottenere un campione adeguato a eseguire colorazioni immunoistochimiche e citometria a flusso. Tuttavia, la mediastinoscopia o la VATS sono modalità di biopsia mediastinica associate a maggiore morbidità e mortalità.

Ecoendoscopia: EBUS-TBNA, EBUS-IFB e EBUS-TMC

La American College of Chest Physicians suggerisce la broncoscopia endobronchiale con ago aspirato transbronchiale (EBUS-TBNA) 22 G come test diagnostico iniziale accettabile per il sospetto di linfoma ⁵², data la sua natura minimamente invasiva e l’elevato profilo di sicurezza, a fronte però di una minore quantità e qualità del tessuto ottenuto rispetto alle tecniche chirurgiche ⁵³. Una metanalisi di 14 studi (425 pazienti) ha dimostrato una sensibilità diagnostica dell’EBUS -TBNA nelle patologie linfoproliferative pari al 66,2% in caso di nuova diagnosi e 78% nei casi di recidiva con un tasso minimo di eventi avversi (circa 0,7%) ⁵⁴. La principale criticità dell’EBUS-TBNA rimane la difficoltà nell’ottenere campioni sufficienti per la valutazione morfologica, immunofenotipica e architetturale necessaria per la sottotipizzazione del linfoma, quest’ultima possibile solamente nel 63% dei campioni risultati positivi ⁵⁴. Tuttavia, non risultano differenze significative in termini di resa diagnostica correlata all’impiego di aghi di diverse dimensioni in questa popolazione ⁵⁴. Alcuni autori hanno dimostrato che con l’ago flessibile da 19 G si ottengono campioni più grandi rispetto al 22 G, i quali però appaiono più ematici e meno adeguati per la valutazione istologica ^55,56. Un valore aggiunto nella diagnosi con EBUS-TBNA è costituito dall’integrazione della Rapid On Site Examination (ROSE) con indicazioni da parte del patologo circa eventuali test complementari necessari (immunoistochimica, citometria a flusso, citogenetica, test molecolari) che consente una diagnosi completa nel 79% dei casi ⁵⁷.

Al fine di aumentare la resa diagnostica rispetto all’EBUS-TBNA tradizionale sono state recentemente introdotte nuove tecniche. Il primo studio sull’impiego di minipinze 1,15 mm introdotte attraverso il canale operativo dell’ecoendoscopio (intranodal forceps biopsy, IFB) dopo passaggio con ago da TBNA per la valutazione di masse sottocarenali ha evidenziato una resa diagnostica dell’82% in caso di LH e dell’80% in caso di LNH, significativamente maggiore rispetto ad EBUS-TBNA con aghi 19 G e 22 G (rispettivamente 45-27% e 9-13%) ⁵⁸. Una successiva metanalisi di 6 studi ha confermato la maggiore resa diagnostica dell’uso combinato EBUS IFB+TBNA nei 50 casi di linfoma inclusi (86% vs 30%) gravato però complessivamente da un tasso di complicanze maggiore (pneumomediastino 1%, sanguinamento maggiore 0,8%, insufficienza respiratoria 0,6%) ⁵⁹. La biopsia transbronchiale mediastinica eco-guidata con criosonda 1,1 mm (EBUS-TMC) consente di ottenere campioni di dimensione maggiori e di migliore qualità per assenza di compromissione dell’architettura tissutale (Fig. 2). Due recenti metanalisi ^60,61 hanno analizzato 10 studi con evidenza di una maggior resa dell’EBUS-TMC vs EBUS-TBNA nel sottogruppo di pazienti con diagnosi di linfoma (50 pazienti su 553 totali), risultando 87,5% vs 29%. In tutti i casi l’EBUS-TMC ha consentito la caratterizzazione del sottotipo di linfoma ⁶¹. Un più recente studio multicentrico retrospettivo coinvolgente 40 pazienti con sospetto linfoma ha confermato questi riscontri (sensibilità diagnostica: 95% EBUS-TMC vs 15% EBUS-TBNA vs 25% EBUS-TBNA con citometria di flusso) ⁶². Il tasso di complicanze da EBUS-TMC, quali sanguinamento, pneumotorace, pneumomediastino e mediastinite, risulta simile all’EBUS-TBNA (rispettivamente 0,74%, 0,37%, 0,0% e 1,12%) ⁶¹. Questi dati risultano senza dubbio promettenti; tuttavia l’evidenza a favore dell’EBUS-TMC rispetto alle biopsie escissionali per la diagnosi di linfoma è ancora limitata a un numero relativamente piccolo di casi analizzati in letteratura, con ampia variabilità della tecnica e soprattutto di processamento del campione per le analisi cito-istologiche ⁶³. Sono necessari ulteriori studi per standardizzare le migliori pratiche di diagnosi eco-endoscopica di linfoma ⁵³.

Biopsie percutanee eco-guidate

L’agobiopsia percutanea transtoracica di linfoadenopatie mediastiniche anteriori in guida ecografica è una tecnica minimamente invasiva, eseguibile con eco-guida in anestesia locale, mediante aghi di variabile diametro (16-18 Gauge) e tipologia (tru-cut, Menghini modificato). Questa tecnica, tipicamente appannaggio dei radiologi interventisti ⁶⁴, si sta diffondendo in Centri di pneumologia interventistica stante la maggior esperienza nell’impiego di ultrasuoni, con una fattibilità nel 90% delle procedure ⁶⁵. La guida ecografica consente un monitoraggio dell’ago in tempo reale e continuo durante l’avanzamento e il campionamento, anche in caso di percorso obliquo, e agevola l’esecuzione dell’agobiopsia percutanea al letto del paziente critico (anche in posizione semi-seduta se marcatamente dispnoico) ⁶⁴. La resa diagnostica in caso di linfomi è soddisfacente (65% in una serie retrospettiva), senza complicanze di particolare rilievo connesse alla procedura ⁶⁶.

Trachea e bronchi

L’albero tracheobronchiale in corso di neoplasie ematogene può essere sede di alterazioni patologiche neoplastiche/paraneoplastiche e infettive. Il coinvolgimento neoplastico è descritto soprattutto nei linfomi (maggiormente nel LH rispetto al LNH) ¹⁰ ma sono possibili anche in corso di LLC a cellule B e LLA a cellule T ¹ e più raramente in corso di leucemie acute (sotto forma di sarcoma mieloide) ⁶⁷. Esistono due pattern di interessamento in corso di linfoma: lesioni nodulari sottomucose preferenzialmente localizzate alla biforcazione delle vie aeree, ascrivibili a possibili esiti di diffusione ematica o linfatica della patologia alla mucosa bronchiale ⁶⁸, oppure masse singole a livello di trachea e bronchi principali riscontrabili prevalentemente nel linfoma di Hodgkin per estensione diretta dai linfonodi adiacenti con possibile comparsa di fistole (Fig. 3) e nel MALT linfoma per insorgenza de novo dal tessuto linfoide bronchiale ⁶⁹. Inoltre, in corso di LH o di linfoma T linfoblastico è possibile la compressione ab estrinseco da parte dei linfonodi mediastinici sulle vie aeree centrali in assenza di infiltrazione. Le manifestazioni cliniche includono dispnea per stenosi della via aerea ed emottisi. La pneumologia interventistica può avere un ruolo diagnostico (biopsie endobronchiali con pinze a elevata resa diagnostica) ma anche terapeutico palliativo, in caso di stenosi con disostruzione meccanica e posizionamento di stent (Fig. 4). In merito alle infezioni tracheobronchiali, valgono le considerazioni precedentemente esposte sulla correlazione tra eziologia e immunodeficit prevalente. L’ispezione broncoscopica può rivelare quadri suggestivi per specifiche infezioni opportunistiche (Tab. II), ma per la diagnosi eziologica definitiva è sempre richiesto un campionamento (broncolavaggio o bioptico) per esami colturali istologico o molecolare (PCR, immunoistochimica o mNGS) ^70-75.

Pleura

Il versamento pleurico è una complicanza comune in corso di neoplasie ematogene, riscontrabile più frequentemente in corso di linfomi (nel 20-30% dei casi), durante il decorso della malattia o durante le recidive ⁷⁶.

L’eziologia dei versamenti può essere maligna, ovvero secondaria all’infiltrazione neoplastica della pleura per contiguità o per disseminazione ematogena/linfatica, oppure secondaria alle diverse complicanze specifiche della malattia e/o del suo trattamento (Tab. III). In corso di LH il versamento è più frequentemente paraneoplastico associato a un coinvolgimento del mediastino omolaterale con compressione delle vie venose o linfatiche, e meno frequentemente maligno ⁷⁷. Nel LNH invece l’eziologia è più spesso maligna ⁷⁷. Esistono, seppure rari, anche linfomi primitivi della pleura, come il linfoma primitivo effusivo (Primary Effusion Lymphoma, PEL) e il linfoma associato a piotorace (Pyothorax Associated Lymphoma, PAL). Il PEL è correlato a infezione da Human Herpes virus-8 (HHV-8) in soggetti immunodepressi e si manifesta con versamento neoplastico a livello delle sierose in assenza di masse tumorali o linfoadenopatie. Il PAL si sviluppa in pazienti con piotorace cronico infiammatorio e infezione da Epstein-Barr virus (EBV), manifestandosi come massa pleurica solida associata a versamento pleurico ⁷⁷. Nelle leucemie acute il versamento pleurico è prevalentemente correlato a infezioni o sovraccarico volemico, ma sono possibili anche infiltrati leucemici della pleura nelle fasi avanzate di LLC (sindrome di Richter) e in caso di crisi blastiche in corso di LMC ⁷⁸ (Fig. 5). Nel mieloma multiplo il versamento si verifica nel 6% dei casi, prevalentemente secondario a un quadro di sovraccarico volemico, mentre molto rara è l’eziologia maligna ⁷⁷. In corso di leucemie e sindromi mielodisplastiche una possibile causa di versamento non maligno può essere l’ematopoiesi extramidollare a localizzazione pleurica ^78,79. Il dasatinib, inibitore della tirosin kinasi utilizzato in alcuni tipi di leucemie, determina versamento pleurico iatrogeno nel 15-35% dei casi ⁸⁰.

I pazienti sottoposti a trapianto di CSE sviluppano versamento pleurico in circa il 10% dei casi ⁸¹. La tempistica di insorgenza del versamento varia in base alla causa: nelle prime fasi post-trapianto (entro 100 giorni), le cause principali includono infezioni e sovraccarico idrico. Oltre questo periodo, il versamento può essere dovuto a sierosite secondaria alla GVHD o alla bronchiolite obliterante con polmonite organizzativa (BOOP), che può causare danno pleurico sia diretto che indiretto ⁸¹.

Le caratteristiche del liquido pleurico nel paziente ematologico variano a seconda dell’eziologia del versamento. Nel 80-88% trattasi di essudati, nel 12-20% di chilotorace (maggiormente in corso di LNH, rispetto a LCC, LH e MM) e in una minoranza dei casi di trasudati ⁷⁸.

Toracentesi e toracoscopia

Stabilire l’esatta eziologia può essere complesso e richiede un’attenta valutazione clinica-strumentale delle eventuali cause associate. In caso di versamento pleurico unilaterale è mandatoria l’esecuzione in prima battuta di toracentesi con analisi biochimica standard, conta cellulare, test microbiologici ed esame citologico. In uno studio retrospettivo su 100 pazienti onco-ematologici sottoposti a toracentesi, l’indicazione principale era l’esclusione di una genesi infettiva; una diagnosi specifica si è ottenuta nel 21% dei casi (14 versamenti maligni, 6 chilotoraci, 1 infezione) risultando il linfoma il sottogruppo associato a maggior resa diagnostica. Il tasso di complicanze (pneumotorace, emotorace) era del 9%, comparabile alla popolazione generale ⁸². Uno studio prospettico successivo ha dimostrato la sicurezza della toracentesi eco-assistita anche in pazienti con elevato rischio di sanguinamento (INR > 1,5, PLT < 50.000, assunzione di clopidogrel, EBPM, creatinina > 1,5 mg/dl) non sottoposti a correzione ⁸³. La diagnosi di versamento pleurico maligno nel paziente ematologico è stabilita principalmente mediante citologia e citometria a flusso. Nel complesso, la resa diagnostica della citologia varia a seconda delle casistiche dal 40 al 75%, con un lieve aumento di resa conferito dall’immunoistochimica ^79,84,85. A fronte di un esame citologico negativo in caso di persistente sospetto di malignità è bene ricorrere a tecniche diagnostiche più invasive come la biopsia pleurica ecoguidata o la toracoscopia medica. I dati di letteratura disponibili per queste metodiche applicate al paziente ematologico sono davvero esigui. Uno studio sulla toracoscopia medica in 10 pazienti affetti da LNH con versamento pleurico ha mostrato un’elevata resa diagnostica delle biopsie (90%) ⁸⁶. Nel complesso, il versamento maligno da neoplasia ematogena, in particolare il linfoma, presenta una risposta maggiore rispetto alla chemioterapia sistemica rispetto ai tumori solidi. In caso di recidiva le evidenze sulla sua gestione sono scarse in quanto la maggior parte degli studi controllati sulle tecniche di pleurodesi non sono dedicati specificatamente a questo subset di pazienti.

I dati più significativi disponibili riguardano l’impiego di drenaggi toracici tunnellizzati a permanenza (IPCs): risultano da due ampi studi retrospettivi rispettivamente di 91 e 172 pazienti con versamento pleurico maligno secondario a diverse neoplasie ematogene ^87,88. L’incidenza cumulativa di complicanze in questi pazienti è del 9,5% con tassi di empiema compresi tra il 2,9 e il 7% e sanguinamento maggiore nell’1,7%, numeri complessivamente simili all’impiego di IPC in altre tipologie di versamento neoplastico. Il tasso di pleurodesi spontanea nei due studi è risultato rispettivamente del 21% e 49% con un tempo medio alla rimozione del catetere di 63 e 81 giorni ^84,88. La gestione del versamento recidivante di natura non maligna è invece variabile a seconda della patogenesi.

Conclusioni

Il coinvolgimento toracico nelle neoplasie ematologiche rappresenta una sfida diagnostico-terapeutica complessa, che richiede un approccio multidisciplinare e personalizzato. In tale contesto, la pneumologia interventistica mette a disposizione un ampio ventaglio di tecniche sicure ed efficaci, in grado di fornire campioni diagnostici adeguati anche in pazienti fragili e immunocompromessi. L’impiego del BAL standardizzato, delle biopsie transbronchiali e, più recentemente, delle criobiopsie polmonari e mediastiniche, ha consentito di migliorare significativamente l’accuratezza diagnostica nelle patologie infettive, infiammatorie e linfoproliferative. Parallelamente, le procedure endoscopiche e pleuriche a finalità palliativa contribuiscono in modo rilevante al miglioramento della qualità di vita nei pazienti con complicanze ostruttive o versamenti recidivanti. Tuttavia, le casistiche disponibili in letteratura per alcune di queste metodiche includono ancora un numero limitato di pazienti affetti da neoplasie ematologiche. È pertanto auspicabile, in questo specifico setting, lo sviluppo di studi prospettici e comparativi tra le procedure di pneumologia interventistica più innovative (quali TBLC, EBUS-IFB ed EBUS-TMC) e le tecniche standard (biopsia polmonare chirurgica, escissione linfonodale), al fine di definire con maggiore precisione il ruolo delle singole procedure, anche in termini di impatto prognostico e di costo-efficacia, ottimizzando così la gestione di questi pazienti complessi.

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Ricevuto/Received: 27/06/2025

Accettato/Accepted: 18/11/2025

Figure e tabelle

Figura 1.Caso di linfoma primitivo polmonare che si manifesta come infiltrato parenchimale polmonare con broncogramma aereo. A) scansione TC torace che mostra addensamento del LSD con bronchus sign; B) immagine in fluoroscopia aumentata dell’agoaspirato transbronchiale; C) pattern ecografico in EBUS radiale.

Figura 2.EBUS-TBMC di linfoadenomegalia mediastinica nel sospetto di recidiva di linfoma. A) scansione TC-PET-FDG che evidenzia captazione a livello della regione sottocarenale e interlobare destra; B) esecuzione della criobiopsia con criosonda 1,1 mm del linfonodo target (stazione sottocarenale) con guida EBUS-lineare in real-time; C) campione prelevato. EBUS-TBMC: EBUS-criobiopsia transbronchiale mediastinica.

Figura 3.Erosione della carena con fistola mediastinica secondaria a linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria con localizzazione linfonodale sottocarenale. A) visione endoscopica; B) TC torace scansione coronale.

Figura 4.Stenosi tracheale secondaria a linfoma di Hodgkin classico a sclerosi nodulare. A) visione endoscopica della stenosi tracheale; B) scansione TC coronale che mostra la massa linfomatosa comprimente la trachea; C) scansione TC sagittale dopo il posizionamento dello stent tracheale; D) controllo endoscopico dopo la rimozione dello stent e il trattamento.

Figura 5.Scansione trasversale TC che mostra coinvolgimento pleurico secondario a leucemia mieloide con versamento bilaterale e lesioni pleuriche nodulari.

Riferimenti bibliografici

1. Bashoura L, Eapen GA, Faiz SA. Pulmonary manifestations of lymphoma and leukemia. Clin Chest Med. 2017; 38:187-200. DOI
2. Bergeron A. The pulmonologist’s point of view on lung infiltrates in haematological malignancies. Diagn Interv Imaging. 2013; 94:216-220. DOI
3. Wingard JR, Hiemenz JW, Jantz MA. How I manage pulmonary nodular lesions and nodular infiltrates in patients with hematologic malignancies or undergoing hematopoietic cell transplantation. Blood. 2012; 120:1791-800. DOI
4. Shannon VR, Andersson BS, LeiBone X. Utility of early versus late fiberoptic bronchoscopy in the evaluation of new pulmonary infiltrates following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010; 45:647-655. DOI
5. Wohlfarth P, Carlström A, Staudinger T. Incidence of intensive care unit admission, outcome and post intensive care survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2016; 57:1831-1838. DOI
6. Azoulay E, Afessa B. The intensive care support of patients with malignancy: do everything that can be done. Intensive Care Med. 2006; 32:3-5. DOI
7. Koh TT, Colby TV, Müller NL. Myeloid leukemias and lung involvement. Semin Respir Crit Care Med. 2005; 26:514-519. DOI
8. Potenza L, Luppi M, Morselli M. Leukaemic pulmonary infiltrates in adult acute myeloid leukaemia: a high-resolution computerized tomography study. Br J Haematol. 2003; 120:1058-1061. DOI
9. Luesink M, Jansen JH. Advances in understanding the pulmonary infiltration in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol. 2010; 151:209-220. DOI
10. Berkman N, Breuer R, Kramer MR. Pulmonary involvement in lymphoma. Leuk Lymphoma. 1996; 20:229-237. DOI
11. Lee KS, Kim Y, Primack SL. Imaging of pulmonary lymphomas. AJR Am J Roentgenol. 1997; 168:339-345.
12. Hare SS, Souza CA, Bain G. The radiological spectrum of pulmonary lymphoproliferative disease. Br J Radiol. 2012; 85:848-864. DOI
13. Gozzi L, Cozzi D, Cavigli E. Primary lymphoproliferative lung diseases: imaging and multidisciplinary approach. Diagnostics. 2023; 13:1360. DOI
14. Poletti V, Ravaglia C, Tomassetti S. Lymphoproliferative lung disorders: clinicopathological aspects. Eur Respir Rev. 2013; 22:427-436. DOI
15. Sena L, Mendes T. Marginal zone lymphoma: associated autoimmunity and auto-immune disorders. Best Pract Res Clin Haematol. 2017; 30:65-76. DOI
16. Bligh MP, Borgaonkar JN, Burrell SC. Spectrum of CT findings in thoracic extranodal non-hodgkin lymphoma. Radiographics. 2017; 37:439-461. DOI
17. Okada F, Ando Y, Kondo Y. Thoracic CT findings of adult T-cell leukemia or lymphoma. AJR Am J Roentgenol. 2004; 182:761-767. DOI
18. Paydas S, Zorludemir S, Ergin M. Granulocytic sarcoma: 32 cases and review of the literature. Leuk Lymphoma. 2006; 47:2527-2541. DOI
19. Cheng GS, Crothers K, Aliberti S. Immunocompromised host pneumonia: definitions and diagnostic criteria: an official American Thoracic Society Workshop Report. Ann Am Thorac Soc. 2023; 20:341-353. DOI
20. Oude Nijhuis CS, Gietema JA, Vellenga E. Routine radiography does not have a role in the diagnostic evaluation of ambulatory adult febrile neutropenic cancer patients. Eur J Cancer. 2003; 39:2495-2498. DOI
21. Heussel CP, Kauczor HU, Heussel G. Early detection of pneumonia in febrile neutropenic patients: use of thin-section CT. AJR Am J Roentgenol. 1997; 169:1347-1353. DOI
22. Cornillet A, Camus C, Nimubona S. Comparison of epidemiological, clinical, and biological features of invasive aspergillosis in neutropenic and nonneutropenic patients: a 6-year survey. Clin Infect Dis. 2006; 43:577-584. DOI
23. Maschmeyer G, Donnelly JP. How to manage lung infiltrates in adults suffering from haematological malignancies outside allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2016; 173:179-189. DOI
24. Ranzani OT, Senussi T, Idone F. Invasive and non-invasive diagnostic approaches for microbiological diagnosis of hospital-acquired pneumonia. Crit Care. 2019; 23:51. DOI
25. Das CK, Gogia A, Kumar L. Evaluation of pulmonary infiltrate in febrile neutropenic patients of hematologic malignancies. Indian J Med Paediatr Oncol. 2019; 40:386-390. DOI
26. Jain P, Sandur S, Meli Y. Role of flexible bronchoscopy in immunocompromised patients with lung infiltrates. Chest. 2004; 125:712-722. DOI
27. Thorat J, Bhat S, Sengar M. Clinical utility of stepwise bronchoalveolar lavage fluid analysis in diagnosing and managing lung infiltrates in leukemia/lymphoma patients with febrile neutropenia. JCO Glob Oncol. 2024; 10:e2300292. DOI
28. Shen Z, Wang Y, Bao A. Next-generation sequencing for pathogens in bronchoalveolar lavage fluid improves the survival of patients with pulmonary complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Infect Dis Ther. 2023; 12:2103-2115. DOI
29. Meyer KC, Raghu G, Baughman RP. American Thoracic Society Committee on BAL in interstitial lung disease. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: the clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185:1004-1014. DOI
30. Gur I, Tounek R, Dotan Y. Safety of bronchoalveolar lavage in hematological patients with thrombocytopenia. A retrospective cohort study. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2024; 16:e2024006. DOI
31. Patolia S, Farhat R, Subramaniyam R. Bronchoscopy in intubated and non-intubated intensive care unit patients with respiratory failure. J Thorac Dis. 2021; 13:5125-5134. DOI
32. Bernasconi M, Koegelenberg CFN, Koutsokera A. Iatrogenic bleeding during flexible bronchoscopy: risk factors, prophylactic measures and management. ERJ Open Res. 2017; 3:00084-2016. DOI
33. Cazzadori A, Di Perri G, Todeschini G. Transbronchial biopsy in the diagnosis of pulmonary infiltrates in immunocompromised patients. Chest. 1995; 107:101-106. DOI
34. Uruga H, Sato T, Nishida A. Safety of bronchoscopy in patients with malignant hematologic disorders. BMC Pulm Med. 2020;243. DOI
35. Souma T, Minezawa T, Yatsuya H. Risk factors of infectious complications after endobronchial ultrasound-guided transbronchial biopsy. Chest. 2020; 158:797-807. DOI
36. Fruchter O, Fridel L, Rosengarten D. Transbronchial cryo-biopsy in lung transplantation patients: first report. Respirology. 2013; 18:669-673. DOI
37. Koslow M, Edell ES, Midthun DE. Bronchoscopic cryobiopsy and forceps biopsy for the diagnostic evaluation of diffuse parenchymal lung disease in clinical practice. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2020; 4:565-574. DOI
38. Hoshi M, Kobayashi N, Tanaka K. Diagnostic utility of transbronchial biopsy for Hodgkin’s lymphoma: a case study. Thorac Cancer. 2021; 12:3281-3285. DOI
39. Bianchi R, Dubini A, Asioli S. Transbronchial cryobiopsy: an effective tool in the diagnosis of lymphoproliferative disorders of the lung. ERJ Open Res. 2020; 6:00260-2019. DOI
40. Poletti V, Gurioli C, Piciucchi S. Intravascular large B cell lymphoma presenting in the lung: the diagnostic value of transbronchial cryobiopsy. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2015; 31:354-358.
41. Nogawa H, Suzuki H, Ota H. Transbronchial cryobiopsy using an ultrathin cryoprobe with a guide sheath for the diagnosis of pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. J Thorac Dis. 2023; 15:7123-7129. DOI
42. Duwe B, Sterman D, Musani A. Tumors of the mediastinum. Chest. 2005; 128:2893-2909. DOI
43. Wang X, Wang W, Vega F, Quesada AE. Aggressive mediastinal lymphomas. Semin Diagn Pathol. 2024; 41:125-139. DOI
44. Zhang ML, Sohani AR. Lymphomas of the mediastinum and their differential diagnosis. Semin Diagn Pathol. 2020; 37:156-165. DOI
45. Cohen PR, Kurzrock R. Sarcoidosis and malignancy. Clin Dermatol. 2007; 25:326-333. DOI
46. Brincker H. Sarcoid reactions in malignant tumours. Cancer Treat Rev. 1986; 13:147-156. DOI
47. London J, Grados A, Fermé C. Sarcoidosis occurring after lymphoma: report of 14 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2014; 93:e121. DOI
48. Robertson LE, Pugh W, O’Brien S. Richter’s syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol. 1993; 11:1985-1989. DOI
49. Greene MH, Hoover RN, Fraumeni JF. Subsequent cancer in patients with chronic lymphocytic leukemia–a possible immunologic mechanism. J Natl Cancer Inst. 1978; 61:337-340.
50. Tsimberidou AM, Wen S, McLaughlin P. Other malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol. 2009; 27:904-910. DOI
51. Wang HQ, Li J. Clinicopathological features of myeloid sarcoma: report of 39 cases and literature review. Pathol Res Pract. 2016; 212:817-824. DOI
52. Wahidi MM, Herth F, Yasufuku K. Technical aspects of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: CHEST guidelines and expert panel report. Chest. 2016; 149:816-835. DOI
53. Ortiz-Pacheco R, Sinha T, Ghattas C. An update on the minimally invasive diagnosis of lymphoma for the chest physicians. Respir Med. 2024;233. DOI
54. Labarca G, Sierra-Ruiz M, Kheir F. Diagnostic accuracy of endobronchial ultrasound transbronchial needle aspiration in lymphoma a systematic review and meta-analysis. Ann Am Thorac Soc. 2019; 16:1432-1439. DOI
55. Chaddha U, Ronaghi R, Elatre W. Comparison of sample adequacy and diagnostic yield of 19-and 22-G EBUS-TBNA needles. J Bronchology Interv Pulmonol. 2018; 25:264-268. DOI
56. Romatowski NPJ, Gillson AM, Stollery D. Endobronchial ultrasound transbronchial needle aspiration with a 19-Gauge needle vs 21- and 22-Gauge needles for mediastinal lymphadenopathy. Chest. 2022; 162:712-720. DOI
57. Moonim MT, Breen R, Fields PA, Santis G. Diagnosis and subtyping of de novo and relapsed mediastinal lymphomas by endobronchial ultrasound needle aspiration. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188:1216-1223. DOI
58. Herth FJ, Morgan RK, Eberhardt R, Ernst A. Endobronchial ultrasound-guided miniforceps biopsy in the biopsy of subcarinal masses in patients with low likelihood of non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2008; 85:1874-1878. DOI
59. Agrawal A, Ghori U, Chaddha U, Murgu S. Combined EBUS-IFB and EBUS-TBNA vs EBUS-TBNA alone for intrathoracic adenopathy: a meta-analysis. Ann Thorac Surg. 2022; 114:340-348. DOI
60. Mathew R, Roy WE, Thomas ES. Meta-analysis and systematic review of mediastinal cryobiopsy versus endobronchial ultrasound-transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) in the diagnosis of intrathoracic adenopathy. J Thorac Dis. 2024; 16:4217-4228. DOI
61. Zhang Z, Li S, Bao Y. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial mediastinal cryobiopsy versus endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for mediastinal disorders: a meta-analysis. Respiration. 2024; 103:359-367. DOI
62. Ariza-Prota M, Pérez-Pallarés J, Barisione E. Enhancing diagnostic precision: a multicentric study of endobronchial ultrasound-guided transbronchial mediastinal cryobiopsy in lymphoproliferative disorders. ERJ Open Research. 2025; 11:00775-2024. DOI
63. Romero AO, Kho SS. Transbronchial mediastinal cryobiopsy—literature review and practice recommendations. AME Med J. 2024;9. DOI
64. Gupta S, Gulati M, Rajwanshi A. Sonographically guided fine-needle aspiration biopsy of superior mediastinal lesions by the suprasternal route. AJR Am J Roentgenol. 1998; 171:1303-1306. DOI
65. Viscuso M, Livi V, Cancellieri A. Ultrasoundguided needle aspiration biopsy of isolated anterior mediastinal masses. Pulmonology. 2023; 29:432-434. DOI
66. Petkov R, Minchev T, Yamakova Y. Diagnostic value and complication rate of ultrasound-guided transthoracic core needle biopsy in mediastinal lesions. PLoS One. 2020;15. DOI
67. Faiz SA, Ordonez NG, Morice RC. Bronchial chloroma. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190:e5-6. DOI
68. Rose RM, Grigas D, Strattemeir E. Endobronchial involvement with non-Hodgkin’s lymphoma. A clinical-radiologic analysis. Cancer. 1986; 57:1750-1755. DOI
69. Kiani B, Magro CM, Ross P. Endobronchial presentation of Hodgkin lymphoma: a review of the literature. Ann Thorac Surg. 2003; 76:967-972. DOI
70. Patterson TF, Thompson GR, Denning DW. Practice guidelines for the diagnosis and management of Aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 63:e1-e60. DOI
71. Kullberg BJ, Arendrup MC. Invasive candidiasis. N Engl J Med. 2015; 373:1445-1456. DOI
72. Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Lancet Infect Dis. 2019; 19:e405-e421. DOI
73. Shah JN, Chemaly RF. Herpes simplex virus pneumonia in patients with hematologic malignancies. Pulmonary involvement in patients with hematological malignancies. 2010. DOI
74. Ljungman P, Chemaly RF, Khawaya F. Consensus definitions of cytomegalovirus (CMV) infection and disease in transplant patients including resistant and refractory CMV for use in clinical trials: 2024 update from the transplant associated virus infections forum. Clin Infect Dis. 2024; 79:787-794. DOI
75. Alves A, Silva E, Teixeira T. Rhodococcus equi infection as inaugural manifestation of idiopathic CD4+ lymphopenia: A rare entity and a therapeutic challenge. Pulmonology. 2021; 27:75-77. DOI
76. Alexandrakis MG, Passam FH, Kyriakou DS, Bouros D. Pleural effusions in hematologic malignancies. Chest. 2004; 125:1546-1555. DOI
77. Bligh MP, Borgaonkar JN, Burrell SC. Spectrum of CT findings in thoracic extranodal non-hodgkin lymphoma. Radiographics. 2017; 37:439-461. DOI
78. Castaldo N, Fantin A, Vailati P. Pleural effusions in hematologic diseases – A narrative review. Haematol Int J. 2021; 5:00077. DOI
79. Faiz SA, Bashoura L, Lei X. Pleural effusions in patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome. Leuk Lymphoma. 2013; 54:329-335. DOI
80. Phan C, Jutant EM, Tu L. Dasatinib increases endothelial permeability leading to pleural effusion. Eur Respir J. 2018; 51:1701096. DOI
81. Modi D, Jang H, Kim S. Incidence, etiology, and outcome of pleural effusions in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol. 2016; 91:E341-E347. DOI
82. Bass J, White D. Thoracentesis in patients with hematologic malignancy: yield and safety. Chest. 2005; 127:2101-2105. DOI
83. Puchalski JT, Argento C, Murphy TE. The safety of thoracentesis in patients with uncorrected bleeding risk. Ann Am Thorac Soc. 2013; 10:336-341. DOI
84. Arnold DT, De Fonseka D, Perry S. Investigating unilateral pleural effusions: the role of cytology. Eur Respir J. 2018; 52:1801254. DOI
85. Porcel JM, Esquerda A, Vives M, Bielsa S. Etiology of pleural effusions: analysis of more than 3,000 consecutive thoracentesis. Arch Bronconeumol. 2014; 50:161-165. DOI
86. Wang Z, Wu YB, Xu LL. Diagnostic value of medical thoracoscopy in malignant pleural effusion induced by nonHodgkin’s lymphoma. Oncol Lett. 2017; 14:8092-8099. DOI
87. Gilbert CR, Lee HJ, Skalski JH. The use of indwelling tunneled pleural catheters for recurrent pleural effusions in patients with hematologic malignancies: a multicenter study. Chest. 2015; 148:752-758. DOI
88. Faiz SA, Pathania P, Song J. Indwelling pleural catheters for patients with hematologic malignancies. a 14-year, single-center experience. Ann Am Thorac Soc. 2017; 14:976-985. DOI