Fisiopatologia Respiratoria ed Esercizio Fisico| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Articolo

Gli articoli selezionati, non necessariamente i più importanti o “blasonati”, ci hanno fornito interessanti spunti di discussione e riflessione. Per questo speriamo che possano stimolare la curiosità e la voglia di approfondimento dei nostri lettori.

Il primo articolo che vogliamo proporre è stato pubblicato sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine ¹. Secondo le indicazioni GOLD, il rapporto FEV₁/FVC viene utilizzato per confermare l’ostruzione del flusso aereo nella diagnosi di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), mentre il valore normale predetto percentuale di FEV₁ (FEV₁%pred) viene utilizzato per la classificazione della gravità. Il sistema di stadiazione dell’ostruzione del flusso aereo mediante il rapporto FEV₁/FVC (STAR) è stato recentemente dimostrato essere in grado di discriminare la mortalità in modo simile al GOLD, ma con una gradazione della gravità più uniforme in una coorte selezionata di fumatori ed ex-fumatori inclusi i sintomi, il carico della malattia e la prognosi dei pazienti rispetto alla classificazione GOLD.

Nel loro studio, Backman et al. hanno confrontato l’indice STAR (misurato con FEV₁/FVC) con la gradazione GOLD (misurata con FEV₁%pred) per classificare la gravità della limitazione del flusso aereo in termini di dispnea da sforzo e mortalità nella popolazione generale degli Stati Uniti ¹.

I principali risultati di questo studio sono che la classificazione di gravità dell’ostruzione del flusso aereo secondo STAR e GOLD ha mostrato una previsione simile della dispnea e della mortalità per tutte le cause nella popolazione generale degli Stati Uniti, di età compresa tra i 18 e gli 80 anni, indipendentemente dall’etnia e/o dalla razza. I modelli di associazione con questi due esiti avversi sono stati simili, indicando che sia un basso FEV₁/FVC che un basso FEV₁%pred sono importanti predittori di sintomi e mortalità. Tuttavia, sebbene i due sistemi di classificazione fossero correlati, la classificazione STAR 1 differiva in modo più chiaro in termini di dispnea e mortalità rispetto alle persone senza ostruzione, rispetto alla classificazione GOLD Stadio 1, principalmente a causa di una riclassificazione di una grande proporzione di soggetti in GOLD Stadio 2 nello Stadio 1 di STAR.

L’implicazione clinica dello studio è che la classificazione STAR fornisce un metodo semplice per identificare e valutare la gravità dell’ostruzione del flusso aereo utilizzando un unico parametro, il rapporto FEV₁/FVC, senza la necessità di confrontare il FEV₁ con un valore normale predetto, che potrebbe non essere rappresentativo per la popolazione sottostante.

Pertanto, potrebbe essere clinicamente utile in molti contesti, inclusi quelli di assistenza primaria e a risorse limitate, e potrebbe semplificare e facilitare l’uso e l’interpretazione della spirometria. È importante notare che, indipendentemente dalla scelta del sistema di stadiazione della gravità, i risultati della spirometria dovrebbero sempre essere valutati nel contesto clinico più ampio, e la maggior parte dei medici non agirebbe solo sui risultati della spirometria senza la presenza di sintomi e cambiamenti radiografici o clinici.

Il secondo studio di Huang et al. ² è stato pubblicato su JCI Insight. Com’è noto, la presenza di mucus plug nell’albero bronchiale ricopre un ruolo di grande rilevanza nell’asma grave. Vengono definiti come occlusione completa di un bronco, indipendentemente dalla generazione o dalle dimensioni. Numerosi gruppi di lavoro hanno diretto la loro attenzione su questo particolare aspetto nei pazienti asmatici. Attualmente, prevalentemente a fini di ricerca, vengono utilizzate sezioni TC trasversali sequenziali per identificare mucus plug come aree di opacizzazione all’interno del lume delle vie aeree; si procede a esaminare mediante valutazione visiva i segmenti di ciascun lobo per la presenza o assenza del mucus plug, assegnando rispettivamente un punteggio di 1 o 0: il risultato è uno score semi quantitativo che permette di stabilire un punteggio relativo alla presenza del mucus plug in un soggetto. Questo approccio ha permesso di caratterizzare la formazione e l’evoluzione del mucus plug nell’albero bronchiale e di stabilire importanti relazioni con aspetti clinici. I mucus plug si distribuiscono prevalentemente in bronchi sub-segmentari, in assenza di dilatazioni bronchiali, in modo eterogeneo nei 20 segmenti broncopolmonari, ciò nonostante tendono a essere presenti nello stesso segmento broncopolmonare all’interno di singoli soggetti per lunghi periodi di tempo, suggerendo una certa suscettibilità non anatomica alla formazione di tappi di muco in specifiche vie aeree. È probabile che la suscettibilità alla formazione di mucus plug sia dovuta alla presenza di un’infiammazione di tipo 2 elevata, dal momento che in pazienti con punteggio di muco più alto sono comunemente riscontrati maggiore eosinofilia periferica, maggior numero di eosinofili nell’espettorato e valori più alti alla misurazione dell’ossido nitrico. È stata dimostrata una relazione inversa tra i valori spirometrici come FEV₁ e FEF 25-75% e il punteggio relativo ai tappi di muco, mentre si rileva un’associazione positiva con i valori di RV e RV/TLC; di conseguenza è possibile che i mucus plug contribuiscano in maniera significativa all’ostruzione bronchiale e all’intrappolamento aereo nei pazienti asmatici.

Huang et al. ² hanno selezionato 57 pazienti da un database multicentrico NHLBI SARP, una coorte eterogenea di pazienti asmatici con dati clinici, spirometrici, sierologici e di imaging. Tutti i pazienti hanno effettuato una TC toracica, e 43 di essi hanno ripetuto l’esame dopo 3 anni. Successivamente, un algoritmo di clustering ha permesso di segmentare, ricostruire in 3D e numerare i mucus plug. Questo processo ha consentito di quantificare con precisione le dimensioni e la forma dei tappi di muco, rivelando una grande eterogeneità in termini di forma e dimensioni. Contrariamente a studi precedenti, i mucus plug sono risultati prevalentemente nelle generazioni 6-9 delle vie aeree, senza preferenza per specifici lobi polmonari. Sono stati identificati due fenotipi dominanti: mucus plug corti (< 12 mm) e lunghi o filamentosi.

L’infiammazione eosinofila è risultata correlata alla dimensione dei mucus plug, con infiammazione maggiore associata ai tappi più lunghi. L’analisi della seconda TC ha mostrato una stabilità sostanziale nella quantità e nelle dimensioni dei mucus plug in 43 pazienti nel periodo di tre anni. Alcuni mucus plug sono stati etichettati come “persistenti”, variando in dimensione, mentre altri erano “transitori”, scomparendo tra le due scansioni. I mucus plug filamentosi sono risultati più frequenti tra quelli persistenti.

Dal punto di vista funzionale, è stata confermata una relazione inversa tra il punteggio di mucus plug e il FEV₁, con effetti maggiori sui valori di FEV₁ e FEF 25–75 per i mucus plug nelle vie aeree prossimali (generazioni 7 o inferiori) rispetto a quelli nelle vie aeree distali. Inoltre, è stato sviluppato un modello di intrappolamento aereo che ha confermato che i mucus plug più prossimali e numerosi hanno un impatto maggiore sull’ostruzione del flusso aereo rispetto a quelli più distali.

In conclusione, lo studio ha dimostrato l’importanza dei mucus plug nella fisiopatologia dell’asma, suggerendo che possano essere trattati con terapie farmacologiche, fisioterapiche e interventistiche. Lo score sviluppato potrebbe essere fondamentale per futuri trial clinici volti a identificare trattamenti efficaci.

Il terzo studio pubblicato sul numero di Aprile 2024 di Respiratory Medicine ³ è uno studio osservazionale retrospettivo che ha valutato l’effetto di tre mesi di trattamento con diversi farmaci biologici (benralizumab, dupilumab e omalizumab) sull’iperinflazione polmonare in una coorte di pazienti con asma grave già in trattamento regolare con terapia inalatoria tripla.

Le variazioni in RV, rapporto RV/TLC, FRC e rapporto FRC/TLC sono stati i principali parametri di efficacia. Gli esiti secondari includevano FEV₁, FVC, rapporto FEV₁/FVC, IC, rapporto IC/TLC, il test di controllo dell’asma, la percentuale di eosinofili nel sangue e il FeNO frazionale. Il benralizumab ha portato a cambiamenti significativi (p < 0,001) in RV, RV/TLC, FRC e FRC/TLC. Il dupilumab ha mostrato una riduzione notevole di RV (p = 0,017) e RV/TLC (p = 0,002), ma la diminuzione di FRC e FRC/TLC è stata numerica e non così pronunciata come quella indotta dal benralizumab. L’impatto positivo dell’omalizumab su RV (p = 0,057) e RV/TLC (p = 0,085), così come su FRC (p = 0,202) e FRC/TLC (p = 0,096), è stato anch’esso prevalentemente numerico, con una tendenza all’efficacia, sebbene escludendo l’effetto su FRC. Il trattamento con i biologici ha portato a miglioramenti in tutti gli altri parametri di funzione polmonare valutati e a una diminuzione dei livelli di FeNO. Questo studio, sebbene limitato dalla piccola dimensione del campione, dalla mancanza di un controllo placebo e dalla disparità delle dimensioni dei gruppi, suggerisce che gli agenti biologici sono efficaci nella riduzione dell’iperinflazione polmonare anche dopo un trattamento relativamente breve.

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Ricevuto e accettato: 28/04/2025

Riferimenti bibliografici

1. Backman H, Vanfleteren L, Mannino DM, Ekstrom M. Severity of airflow obstruction based on FEV(1)/FVC Versus FEV(1) percent predicted in the general U.S. population. Am J Respir Crit Care Med. 2024; 210:1308-1316. DOI
2. Huang BK, Elicker BM, Henry TS, For The Nhlbi Severe Asthma Research Program Sarp.. Persistent mucus plugs in proximal airways are consequential for airflow limitation in asthma. JCI Insight. 2024; 9:e174124. DOI
3. Maniscalco M, Candia C, Calabrese C. Impact of biologics on lung hyperinflation in patients with severe asthma. Respir Med. 2024; 225:107578. DOI