Oncologia Toracica| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

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La medicina di precisione rappresenta ormai da più di 20 anni una pietra miliare alla base della moderna oncologia toracica, un caposaldo che ha consentito nel corso degli anni di compiere enormi passi in avanti per la gestione del tumore polmonare, patologia che fino a non molti anni fa veniva definita “incurabile”. Sebbene il tasso di mortalità rimanga ancora estremamente elevato, soprattutto per le malattie diagnosticate in stadio avanzato, la caratterizzazione molecolare attraverso tecniche di sequenziamento genico di nuova generazione e soprattutto l’impiego di farmaci ad azione mirata hanno permesso di migliorare in maniera significativa l’aspettativa di vita di un numero considerevole di pazienti. Il 2024, ancora una volta, ha visto il successo della medicina di precisione: l’utilizzo di farmaci ad azione “targeted” in presenza di uno specifico bersaglio molecolare, si è ripetutamente dimostrato l’approccio terapeutico ottimale, non solo nella malattia in stadio avanzato, ma anche in quella diagnosticata precocemente, offrendo al paziente una reale possibilità di cronicizzazione della patologia oncologica.

Studio clinico CROWN

Lorlatinib, inibitore tirosino-chinasico (TKI) di terza generazione, attivo nei confronti del gene di fusione EML4-ALK, rappresenta da alcuni anni il gold standard di trattamento per il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK traslocato in stadio avanzato in virtù della sua potente attività antitumorale e del dimostrato vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a crizotinib, inibitore di prima generazione, nonché dell’ottima penetrabilità intracranica che consente un controllo ottimale di malattia anche in presenza di metastasi cerebrali. Tuttavia, l’insorgenza di meccanismi di resistenza farmacologica acquisita in corso di TKIs, è uno dei principali fattori che limita nel tempo l’efficacia del trattamento stesso: nel corso del 2024 è stato pubblicato un importante aggiornamento dello studio CROWN, studio randomizzato di fase III volto a confrontare l’efficacia di lorlatinib rispetto a crizotinib per la terapia di prima linea del NSCLC ALK traslocato in stadio avanzato ¹; tale aggiornamento ha presentato i dati di PFS mediana dopo un follow-up di 5 anni, valore non ancora raggiunto per lorlatinib verso 9,1 mesi per crizotinib (HR 0.19). Lo studio ha dimostrato una efficacia assai duratura del trattamento con lorlatinib, con una probabilità di sopravvivenza del 60% a 5 anni dalla diagnosi, rispetto all’8% con crizotinib, confermando la potenza di questo agente su una vasta gamma di alterazioni geniche a carico di ALK, ma anche la sua capacità di prevenire l’insorgenza di mutazioni di resistenza sul target, così come si evince dall’analisi del DNA tumorale circolante al termine della terapia con lorlatinib (più comuni invece i meccanismi di resistenza a carico di altri pathway molecolari). La superiorità di lorlatinib rispetto ai farmaci di vecchia generazione emerge soprattutto se si osserva la sua efficacia intracranica: la probabilità di assenza di progressione intracranica di malattia è pari al 92% con lorlatinib a 5 anni dalla diagnosi, verso 21% con crizotinib.

I dati di sopravvivenza complessiva (OS) dello studio non sono al momento ancora maturi.

Lo studio CROWN si è distinto nel panorama internazionale dell’oncologia toracica per aver dimostrato una reale possibilità di cronicizzazione della malattia metastatica, offrendo anche ai pazienti con un alto carico di malattia la possibilità di un trattamento duraturo.

Eppure, nonostante questo, una quota non trascurabile di pazienti (all’incirca il 30%) sviluppa una progressione precoce, entro i primi due anni dall’avvio di lorlatinib, giustificando l’esistenza di un sottogruppo di pazienti con caratteristiche biologiche e molecolari più aggressive. Lo sforzo della ricerca scientifica deve essere quello di identificare quei marcatori predittivi di scarsa risposta ai TKIs al fine di ottimizzarne la terapia, anche considerando di intensificare le strategie di trattamento in gruppi selezionati di pazienti come già accade per altri target molecolari.

La diffusione di lorlatinib nella pratica clinica ha inoltre messo in evidenza uno spettro di collateralità peculiari, quali l’iperlipidemia, l’incremento ponderale e un progressivo rallentamento ideo-motorio che, se pur raro, può interferire in maniera significativa con la qualità di vita del paziente; nell’ottica di una cronicizzazione del trattamento tali eventi non possono essere sottovalutati e necessariamente richiedono una gestione multidiscliplinare del paziente affetto da neoplasia polmonare ALK traslocata.

Studio clinico ALINA

Gli inibitori tirosino-chinasici di ALK trovano finalmente spazio anche nella malattia in stadio precoce sottoposta a resezione chirurgica completa. Nel 2024 sono stati pubblicati i dati relativi allo studio clinico ALINA, studio randomizzato di fase III che ha confrontato come terapia ad intento adiuvante, a fronte cioè di resezione chirurgica radicale per NSCLC ALK traslocato in stadio IB (T ≥ 4 cm), II e IIIA, alectinib, ALK-TKI di seconda generazione che in precedenza aveva già dimostrato la sua superiorità rispetto a crizotinib nella malattia in stadio avanzato (rappresentando oggigiorno una valida opzione di cura insieme a brigatinib e lorlatinib), verso la chemioterapia a base di platino, standard di trattamento sinora impiegato nel setting adiuvante, indipendentemente dalla presenza di una alterazione molecolare ². Nel contesto di studio, alectinib è stato somministrato fino ad un massimo di 2 anni, mentre la chemioterapia platinum-based per un massimo di 4 cicli. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), che si è dimostrata statisticamente superiore per il braccio di trattamento sperimentale sia ad una prima analisi nei pazienti in stadio II e IIIA (probabilità di assenza di malattia a 2 anni del 93,8% con alectinib verso 63,0% nel braccio di controllo; HR 0.24, p < 0.001), che nell’intera popolazione di studio (93,6% verso 63,7%, rispettivamente; HR 0.24, p < 0.001). Tale vantaggio è stato osservato in tutti i sottogruppi analizzati, indipendentemente cioè da età, sesso, etnia, stadio di malattia ed estensione linfonodale all’atto operatorio. Alectinib si è inoltre dimostrato statisticamente superiore rispetto allo standard di trattamento anche in termini di protezione delle recidive intracraniche (HR 0.22). I dati di sopravvivenza complessiva (OS) al momento della pubblicazione dei suddetti risultati non erano ancora maturi per l’analisi finale.

Sebbene sia necessario attendere un follow-up più duraturo e i risultati di sopravvivenza complessiva per sancire definitivamente il ruolo di alectinib come trattamento adiuvante standard del NSCLC ALK traslocato, l’esperienza dello studio clinico ALINA apre le porte per un reale cambio di paradigma per la malattia in stadio precoce. Un cambiamento simile era già accaduto solo pochi mesi prima a seguito della pubblicazione dello studio clinico ADAURA, studio condotto su una simile popolazione anche se con diverso target molecolare (EGFR), la cui analisi di sopravvivenza pubblicata nel 2023 ha riconosciuto osimertinib come gold standard terapeutico nel setting adiuvante del NSCLC EGFR mutato. A volte l’intuizione di una strategia di trattamento può rappresentare la chiave di volta per offrire a innumerevoli pazienti una reale possibilità di guarigione: al momento a livello internazionale sono in corso numerose sperimentazioni cliniche volte a valutare il ruolo della terapia a bersaglio molecolare come strategia adiuvante in specifici sottogruppi di pazienti affetti da NSCLC in stadio precoce (ad es. NSCLC RET traslocato, KRAS mutato, EGFR Exon 20, etc.).

Alectinib inoltre è un farmaco assolutamente ben tollerato, il cui profilo di sicurezza, già consolidato nella pratica clinica nella gestione della malattia in stadio avanzato, non impedisce al paziente sottoposto a intervento chirurgico un buon recupero post-operatorio, effetti collaterali clinicamente gestibili e una buona qualità di vita durante gli anni di trattamento adiuvante.

Studio clinico LAURA

Similmente a quanto accaduto per la malattia in stadio precoce, anche per lo stadio III non candidabile a resezione chirurgica radicale, ma a chemio-radioterapia quale approccio esclusivo, la ricerca scientifica ha cercato di ottimizzare la strategia di trattamento offrendo ai pazienti con uno specifico target molecolare la possibilità di utilizzare un agente mirato durante la fase di consolidamento.

Per il tumore polmonare non a piccole cellule privo di target molecolari (NSCLC “non-oncogene addicted”) in stadio III non operabile, il gold standard di trattamento è attualmente la chemioterapia a base di un derivato del platino somministrata in maniera concomitante alla radioterapia toraco-mediastinica a intento citoriduttivo, seguita da una fase di consolidamento con durvalumab, farmaco inibitore dei check-point del sistema immunitario, la cui efficacia nel controllare la malattia micro-metastatica, aumentando così la possibilità di sopravvivenza libera da progressione, è stata dimostrata alcuni anni fa dallo studio clinico PACIFIC.

Da questo presupposto, nasce lo studio clinico LAURA, studio randomizzato di fase III per la terapia di consolidamento con osimertinib, EGFR-TKI di terza generazione, verso placebo nel NSCLC EGFR mutato in stadio III non operabile che non abbia dimostrato segni radiologici di progressione a seguito di chemio-radioterapia a intento esclusivo ³. Nel contesto di studio, osimertinib è risultato statisticamente superiore al placebo in termini di PFS mediana, endpoint primario dello studio (39,1 verso 5,6 mesi, rispettivamente; HR 0.16, p < 0.001). La probabilità di assenza di progressione a 12 e 24 mesi dall’avvio del trattamento con osimertinib è risultata pari al 74% e 65%, rispettivamente, rispetto a 22% e 13% nel braccio di controllo sottoposto a placebo. Nei primi mesi del 2025, in occasione del Congresso Europeo di oncologia toracica, sono stati presentati i dati aggiornati di OS, i quali hanno messo in luce un trend favorevole di sopravvivenza per i pazienti trattati con osimertinib: sebbene il dato di OS sia fortemente influenzato dalla durata del follow-up, ma soprattutto dalla tipologia di trattamento effettuato al momento della progressione, lo studio LAURA ha dimostrato una probabilità sopravvivenza complessiva a 4 anni pari al 70% con osimertinib, verso 52% nel braccio di controllo.

Allo studio LAURA va il merito non solo di aver esteso l’impiego di osimertinib alla malattia EGFR mutata in stadio III non resecabile, ma soprattutto di aver aperto la strada ad una nuova strategia di trattamento per tutte quelle malattie con un bersaglio molecolare noto, in cui il trattamento integrato con chemio-radioterapia da solo verosimilmente non basta per un controllo ottimale delle ricadute.

Conclusioni

Sebbene gli studi clinici presentati in questa breve revisione facciano riferimento a quadri di malattia tra loro molto differenti (NSCLC ALK traslocato per i primi due studi, EGFR mutato per l’ultimo), passando attraverso diversi stadi di malattia, da quello avanzato metastatico, alla malattia in stadio precoce e, infine, III non operabile, il filo conduttore che li lega è sottile ma di estrema importanza: questi studi parlano del successo della medicina di precisione indipendentemente dal contesto a cui questa venga applicata, dell’assoluta necessità di caratterizzare al meglio le neoplasie polmonari dal punto di vista genetico e molecolare, indipendentemente dallo stadio in cui venga posta la diagnosi. Sono questi i presupposti della moderna oncologia toracica, il cui obiettivo è sempre più quello di personalizzare al meglio la strategia di trattamento per ogni singolo paziente, auspicando per ognuno di loro una reale possibilità di guarigione che, sebbene risulti spesso un obiettivo ancora non raggiunto, deve essere il vero scopo verso cui indirizzare ogni sforzo della ricerca.

History

Ricevuto e accettato: 05/04/2025

Riferimenti bibliografici

1. Solomon BJ, Liu G, Felip E. Lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced ALK-positive non–small cell lung cancer: 5-year outcomes from the phase III CROWN study. J Clin Oncol. 2024; 42:3400-3409. DOI
2. Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, ALINA Investigators. Alectinib in resected ALK-positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2024; 390:1265-1276. DOI
3. Lu S, Kato T, Dong X, LAURA Trial Investigators. Osimertinib after chemoradiotherapy in stage III EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024; 391:585-1597. DOI