Osimertinib, nuova opzione terapeutica upfront per il tumore polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Osimertinib è un inibitore tirosino chinasico (TKI) di terza generazione dotato di potente attività inibitoria
nei confronti delle mutazioni attivanti dell’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) e sulla mutazione di resistenza T790M. Dati recenti di letteratura ne dimostrano la significativa maggior efficacia rispetto alla chemioterapia (derivato del platino più pemetrexed) nel trattamento di seconda linea per i pazienti affetti da tumore polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) EGFR mutati-T790M+, diventando così lo standard di cura per questo sottogruppo di pazienti. Lo studio randomizzato di fase III FLAURA ha confrontato l’efficacia di osimertinib con gli EGFR-TKIs (inibitori tirosino kinasici) di prima generazione gefitinib o erlotinib (a scelta del clinico) come terapia di prima linea per il NSCLC EGFR-mutato, dimostrando un beneficio statisticamente significativo rispetto al braccio di controllo in termini di sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS), endpoint primario dello studio (18,9 vs 10,2 mesi, rispettivamente; HR: 0,46; p < 0,001). Dati maturi per quanto riguarda la sopravvivenza complessiva (Overall Survival - OS, endpoint secondario dello studio) sono stati recentemente presentati durante il meeting annuale europeo di oncologia medica. Al cut-off dei dati, quando il 58% dei pazienti arruolati risultava deceduto, osimertinib ha dimostrato una OS significativamente superiore rispetto a quella del braccio di controllo (38,6 vs 31,8 mesi, rispettivamente; HR: 0,799; p = 0,0462). Inoltre, a tre anni dall’inizio del trattamento, il 28% dei pazienti nel braccio con osimertinib (rispetto al 9% di quelli con EGFR-TKI) risultava ancora in corso di trattamento, in assenza di segni radiologici di progressione, riportando una buona tollerabilità al farmaco in studio, nonostante l’esposizione prolungata. Sulla base dei risultati dello studio FLAURA, osimertinib può ora modificare l’algoritmo terapeutico per i pazienti con NSCLC EGFR mutato iin stadio avanzato ed essere considerato come il nuovo standard di cura per il suo trattamento upfront.

Introduzione

Negli anni passati la ricerca clinica e preclinica in campo pneumo-oncologico ha fatto significativi passi in avanti nella comprensione della patogenesi delle neoplasie toraciche e dei relativi target molecolari predittivi, portando allo sviluppo di farmaci biologici, ad azione mirata, capaci di aumentare l’aspettativa di vita di gruppi selezionati di pazienti e di modificarne in maniera definitiva l’algoritmo terapeutico. La presenza di una mutazione attivante a livello del gene dell’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) è il più comune driver molecolare aggredibile farmacologicamente fino ad ora riscontrato nel tumore polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) in stadio avanzato, con una prevalenza all’incirca del 15% nella popolazione caucasica, in soggetti prevalentemente di giovane età, sesso femminile, non fumatori ed istologia compatibile con adenocarcinoma ^{1 2}.

Gli EGFR-TKIs (Tyrosine Kinase Inhibitors), di prima (gefitinib ed erlotinib) e seconda (afatinib e dacomitinib) generazione, tuttora rappresentano lo standard di cura per il NSCLC in stadio avanzato EGFR-mutato di nuova diagnosi, avendo dimostrato un miglior tasso di risposta al trattamento (Response Rate, RR), sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) e qualità di vita rispetto alla chemioterapia contenente un derivato del platino ^3-6. La durata media del trattamento con questi farmaci varia da 9 a 11 mesi; a seguire, le cellule tumorali sviluppano meccanismi di resistenza farmacologica, che rendono vana la prosecuzione del trattamento, il più comune dei quali è la mutazione di resistenza T790M a livello dell’esone 20 dell’EGFR (50-60% dei casi) ⁷.

Il ruolo di osimertinib nel NSCLC EGFR-mutato pretrattato

Osimertinib, farmaco ad azione irreversibile e somministrazione orale, è un potente EGFR-TKI di terza generazione, che selettivamente agisce sulla mutazione attivante dell’EGFR e sulla T790M. Il programma di sviluppo del farmaco ha previsto una sua valutazione nei pazienti EGFR-mutati T790M+ ^8-10, già precedentemente sottoposti a terapia con EGFR-TKI di prima o seconda generazione e, in questo contesto, un suo confronto con la chemioterapia standard (derivato del platino/pemetrexed) come trattamento di seconda linea ¹¹ . Lo studio clinico randomizzato AURA 3 ha dimostrando un maggior RR (71% vs 31%, rispettivamente; p-value < 0,001) e una PFS più duratura (10,1 vs 4,4 mesi, rispettivamente; HR: 0,30; IC 95%, 0,23-0,41; p-value < 0,001) per i pazienti trattati con osimertinib ¹¹, favorendone rapidamente l’ingresso nella pratica clinica quotidiana.

Dopo l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2015 e, ad inizio 2016, della European Medicines Agency (EMA) in Europa, in Italia osimertinib ha ricevuto piena rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale ad Agosto 2017 per il trattamento di pazienti affetti da NSCLC EGFR-mutati T790M+, in progressione dopo precedente terapia con EGFR-TKI. Questa indicazione è stata un reale “practice change”, soppiantando la chemioterapia nell’algoritmo terapeutico dei pazienti EGFR-mutati T790M+ già precedentemente trattati con EGFR-TKIs di prima o seconda generazione.

Lo studio FLAURA

Sulla base del razionale biologico dell’efficacia di osimertinib sulla mutazione attivante dell’EGFR, oltre che sulla T790M, e sui dati di sopravvivenza derivanti dallo studio di fase I, che descriveva una PFS di 20,5 mesi in 60 pazienti affetti da NSCLC EGFR-mutato di nuova diagnosi quando sottoposti a trattamento di prima linea con osimertinib ¹², il passo successivo nello sviluppo del farmaco è stato lo studio FLAURA, studio randomizzato di fase III in doppio cieco, per valutare l’efficacia di osimertinib verso EGFR-TKIs di prima generazione (gefitinib o erlotinib, a scelta dell’investigatore), come trattamento di prima linea del NSCLC EGFR-mutato in stadio avanzato. Lo studio consentiva l’arruolamento di pazienti con mutazioni “comuni” dell’EGFR (delezione dell’esone 19 o mutazione L858R dell’esone 21), performance status secondo la scala ECOG pari a 0-1 ¹³, e con metastasi cerebrali stabili neurologicamente, sulla base della dimostrata capacità di osimertinib di attraversare la barriera emato-encefalica e della sua spiccata attività intracranica ¹⁴.

Previa firma del consenso informato, i pazienti sono stati randomizzati, secondo schema 1:1, a trattamento di prima linea con osimertinib (80 mg/die) verso gefitinib (250 mg/die) oppure erlotinib (150 mg/die), fino a progressione radiologica di malattia, tossicità non accettabile o ritiro del consenso informato. A seguito di emendamento, a partire da aprile 2015 i pazienti che a progressione ricevevano conferma centralizzata dell’avvenuta terapia con gefitinib o erlotinib, potevano proseguire il trattamento con osimertinib, se T790M+.

Lo studio ha arruolato complessivamente 556 pazienti, le cui caratteristiche cliniche e di malattia sono risultate ben bilanciate tra i due bracci di cura. I primi risultati relativi allo studio FLAURA sono stati pubblicati nel 2018, dopo una durata media di trattamento di 16,2 mesi per osimertinib e 11,5 per EGFR-TKI di vecchia generazione: lo studio ha descritto una PFS (endpoint primario) significativamente superiore per i pazienti trattati con osimertinib, rispetto al braccio di controllo (18,9 vs 10,2 mesi, rispettivamente; HR: 0,46; IC 95%, 0,37-0,57; p-value < 0,001) ¹⁵, facendo intravedere la possibilità di modificare nuovamente l’algoritmo terapeutico per i pazienti con NSCLC EGFR-mutato. Un risultato analogo è stato osservato anche nei pazienti con metastasi cerebrali alla diagnosi (PFS di 15,2 vs 9,6 mesi, rispettivamente; HR: 0,47; IC 95%, 0,30-0,74; p-value < 0,001) ¹⁵.

In occasione del meeting europeo di oncologia medica del 2019, è stata presentata l’analisi definitiva di sopravvivenza. Dopo una durata media di trattamento di 20,7 mesi per osimertinib e 11,5 per EGFR-TKI di prima generazione, quando al cut-off prefissato per l’analisi risultava deceduto il 58% dei pazienti arruolati, è stata osservata una sopravvivenza complessiva mediana (median Overall Survival, mOS, endpoint secondario dello studio) di 38,6 vs 31,8 mesi, rispettivamente (HR: 0,799; IC 95%, 0,641, 0,997; p-value = 0,0462) ¹⁶, confermando la superiorità di osimertinib rispetto a farmaci di vecchia generazione come strategia terapeutica upfront per il NSCLC EGFR-mutato.

Il trattamento con osimertinib nello studio FLAURA si è dimostrato sicuro, efficace e ben tollerato per un periodo duraturo in una percentuale elevata di pazienti: a tre anni dall’avvio del trattamento, il 28% dei pazienti (verso il 9% di quelli trattati con gefitinib o erlotinb), è risultato ancora in corso di terapia e in assenza di segni radiologici di progressione; più della metà dei pazienti trattati con osimertinib è risultata ancora in vita (54% vs 44%) e la percentuale di eventi avversi correlati a EGFR-TKIs di grado ≥ 3 secondo la scala CTCAE ¹⁷ è risultata pari al 18% per osimertinib vs 29% per il braccio di controllo ¹⁶.

La superiorità di osimertinib in termini di sopravvivenza complessiva rispetto agli EGFR-TKIs di prima generazione, deve tenere in considerazione l’elevato numero di pazienti assegnati al braccio di controllo che a progressione sono risultati T790M+ e hanno proseguito il trattamento, come da linee guida, con osimertinib (31%). Il crossover post-progressione potrebbe essere uno dei fattori che ha garantito a questo sottogruppo di pazienti una sopravvivenza complessiva precedentemente mai raggiunta, avvalorando l’efficacia di osimertinib nei soggetti pretrattati.

I risultati recentemente ottenuti rafforzano quindi il ruolo di osimertinib come strategia di trattamento upfront per il NSCLC EGFR-mutato in stadio avanzato, confermandone l’indubbia efficacia e facilità di impiego nella pratica clinica. Nonostante ciò, lo studio FLAURA presenta ancora alcune questioni aperte: non ha infatti considerato le mutazioni dell’EGFR “non comuni” (consentendo l’arruolamento unicamente di pazienti con alterazione molecolare dell’esone 19 e/o 21), non ha effettuato un confronto diretto tra osimertinib e gli EGFR-TKIs di seconda generazione (esclusi dal braccio di controllo) e, nonostante il vantaggio di 6,8 mesi offerto da osimertinib upfront in termini di sopravvivenza, non chiarisce la strategia terapeutica ottimale per questi pazienti (osimertinib upfront seguito da chemioterapia al momento della progressione verso EGFR-TKIs in sequenza seguiti dalla chemioterapia). In conclusione, essendosi con osimertinib definita una nuova era terapeutica nella prima linea di trattamento per i pazienti affetti da NSCLC EGFR-mutato, la ricerca dovrà ora concentrarsi sul “what next”, meglio esplorando i meccanismi di resistenza acquisita ad osimertinib e la possibilità di impiego, a seguire, di farmaci quali gli inibitori del check-point del sistema immunitario e gli anti-angiogenici, anche a fronte della dimostrata superiorità in termini di sopravvivenza complessiva e libera da malattia della associazione terapeutica carboplatino/paclitaxel/bevacizumab più atezolizumab rispetto al braccio di trattamento con sola chemioterapia e bevacizumab anche nei pazienti EGFR-mutati ¹⁸. Una nuova sequenza terapeutica ottimale, con il posizionamento upfront di osimertinib diventa una priorità della ricerca pneumo-oncologica per i pazienti con NSCLC EGFR-mutato di nuova diagnosi.

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