Patologie Infettive Respiratorie e Tubercolosi| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

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Nei pazienti affetti da bronchiectasie l’uso di antibiotici inalatori è raccomandato dalle linee guida internazionali.

Una recente revisione di Cordeiro et al. fornisce nuove informazioni sulla sicurezza e l’efficacia degli antibiotici per via inalatoria nei pazienti con bronchiectasie, con particolare attenzione alla terapia di mantenimento a lungo termine. Tutti gli studi, tranne uno, hanno una durata superiore a 3 mesi e sottolineano come gli antibiotici per via inalatoria siano associati a una significativa riduzione delle riacutizzazioni polmonari, con una stima complessiva del 21%, efficacia pari al 52% nelle riacutizzazioni gravi che hanno richiesto ospedalizzazione o antibiotici ev ¹.

Un risultato incoraggiante è dato dal fatto che nonostante la frequente discussione dei risultati incoerenti tra gli studi sugli antibiotici inalatori, i risultati relativi alle riacutizzazioni abbiano mostrato un’eterogeneità minima nonostante le molteplici differenze nel disegno, nella popolazione di pazienti, nella durata e nell’antibiotico utilizzato. Questa analisi suggerisce che il vero effetto del trattamento è la riduzione delle riacutizzazioni del 16% e del 35%. Altro dato interessante è rappresentato dal fatto che gli antibiotici inalatori prolungano il tempo alla prima riacutizzazione del 20%. Una scoperta innovativa e fondamentale di questa analisi è che gli antibiotici inalatori migliorano significativamente i sintomi e la qualità della vita, contraddicendo i risultati della precedente metanalisi e di alcuni studi di fase III. Gli autori hanno osservato miglioramenti piccoli ma significativi sia nei punteggi del QLQ che del St. George Respiratory Questionnaire. Un’analisi post hoc dello studio ORBIT ha identificato un numero significativamente più elevato di pazienti con riscontro di un miglioramento di 8 punti nel questionario sulla qualità della vita per bronchiectasie nel gruppo trattato rispetto al gruppo placebo.

I pazienti hanno maggiori probabilità di riscontrare un miglioramento dei sintomi se presentano sintomi come tosse e produzione di espettorato, poiché gli antibiotici agiscono principalmente su questi sintomi. La sicurezza degli antibiotici inalatori è un fattore chiave e, a questo proposito, questi risultati sono rassicuranti. Anche il broncospasmo, che rappresenta un problema con gli antibiotici inalatori, non è aumentato in modo significativo, fatta eccezione per gli aminoglicosidi. Un’importante sottoanalisi dei dati ha suggerito che l’entità dei benefici osservati nelle popolazioni che includono sia infezioni da P. aeruginosa che non da P. aeruginosa sono comparabili, e ciò è coerente con i dati dell’analisi dei sottogruppi provenienti da studi misti come lo studio RESPIRE, in cui non sono state osservate differenze nella risposta tra i gruppi. Le attuali linee guida ERS suggeriscono di scegliere antibiotici per via inalatoria per le infezioni da P. aeruginosa e antibiotici per via orale per le infezioni non da P. aeruginosa. In sintesi, questa revisione sistematica e metanalisi aggiornata offre una serie di importanti osservazioni, tra cui una riduzione clinicamente rilevante delle riacutizzazioni e delle riacutizzazioni gravi con antibiotici per via inalatoria, significativi miglioramenti dei sintomi e della qualità della vita e rassicuranti sicurezza ed efficacia in tutto lo spettro dei patogeni respiratori.

Lo Pseudomonas aeruginosa è il patogeno più comunemente isolato nella malattia bronchiectasia e si associa a peggior decorso clinico. L’eradicazione è raccomandata dalle linee guida, ma la base di evidenza è limitata.

La metanalisi di Conceicao et al. ha rilevato un tasso di eradicazione di P. aeruginosa a 12 mesi del 40% (95% CI 34-45%; p < 0,00001), senza eterogeneità significativa (I2 = 0%). Il trattamento antibiotico combinato sistemico e inalatorio si associa a un tasso di eradicazione più elevato (48%, 95% CI 41-55%) rispetto ai soli antibiotici sistemici (27%, 13-45%) ².

Il trattamento di eradicazione nella bronchiectasia determina l’eradicazione di P. aeruginosa dall’espettorato in circa il 40% dei casi a 12 mesi. Gli antibiotici sistemici e inalatori combinati raggiungono tassi di eradicazione più elevati rispetto ai soli antibiotici sistemici ².

Quando e come eradicare P. aeruginosa nei pazienti con bronchiectasie e se l’eradicazione porti a risultati migliori è stata identificata come la principale priorità di ricerca nella roadmap pubblicata dall’European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration (EMBARC). Le linee guida ERS raccomandano diversi regimi antibiotici per il trattamento eradicante in caso di nuovo isolamento di P. aeruginosa, sebbene lo schema migliore sia ancora sconosciuto. L’analisi degli autori suggerisce la superiorità di una combinazione di antibiotici sistemici e inalatori rispetto alla sola terapia antibiotica sistemica. Il trattamento eradicante ha prodotto benefici clinici, con una significativa riduzione del tasso di esacerbazione post-eradicazione rispetto a quello pre-eradicazione, ma senza influenzare i tassi di ospedalizzazione.

Questi dati potrebbero essere considerati clinicamente significativi, dato l’importante impatto delle riacutizzazioni sulla qualità della vita, sul rischio di ospedalizzazione e sulla mortalità. È necessario prestare attenzione nell’interpretazione di queste riduzioni delle riacutizzazioni, poiché in assenza di un gruppo di controllo potrebbero riflettere una regressione verso la media. La terapia eradicante è leggermente meno efficace di quanto riportato nella fibrosi cistica. Quest’ultima ha subito un cambiamento importante con l’introduzione di una terapia modulatrice. La maggior parte degli studi analizzati in questa meta-analisi erano retrospettivi e limitati a piccoli campioni. L’unico studio randomizzato controllato non era progettato per studiare l’efficacia dell’eradicazione di P. aeruginosa; piuttosto, mirava a valutare se l’antibiotico per via inalatoria dopo un ciclo sistemico di antibiotici fosse superiore rispetto alla sola terapia sistemica. Sono stati utilizzati diversi regimi terapeutici di antibiotici sistemici (orali ed endovenosi) e/o inalatori, con dosi e durata di trattamento diverse. Blanco- Aparicio et al. non hanno riportato differenze significative nel tasso di eradicazione in funzione del numero di precedenti colture dell’espettorato positive (due o almeno tre), suggerendo che l’eradicazione potrebbe essere tentata sia in caso di P. aeruginosa recente sia in caso di infezione a lungo termine. I dati di questo studio suggeriscono che un regime che include antibiotici inalatori raggiunge tassi di eradicazione di P. aeruginosa maggiori rispetto al solo trattamento sistemico, sebbene ciò debba essere interpretato con cautela dato il numero limitato di pazienti coinvolti. Ciononostante, questi dati supportano l’attuale raccomandazione dell’ERS di somministrare antibiotici sistemici e inalatori combinati per l’eradicazione.

L’infezione polmonare cronica da P. aeruginosa si associa a un aumento delle esacerbazioni e della mortalità nei pazienti bronchiectasici. Gli studi PROMIS-I e PROMIS-II hanno esaminato l’efficacia e la sicurezza di 12 mesi di terapia con colistimetato sodico inalato somministrato tramite I-neb. I due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, colistimetato di sodio veniva somministrato due volte al giorno in pazienti con bronchiectasie e infezione da P. aeruginosa e una storia di almeno due esacerbazioni che hanno richiesto antibiotici orali o una che ha richiesto antibiotici per via endovenosa nell’anno precedente. L’endpoint primario era il tasso medio annuo di esacerbazione. I dati di PROMIS-I suggeriscono un beneficio clinicamente significativo quando il farmaco viene somministrato con I-neb. Questi risultati non sono stati replicati nel PROMIS-II, in quanto quest’ultimo è stato influenzato dalla pandemia di COVID-19 e interrotto prematuramente ³.

Nonostante i suoi limiti, questa metanalisi fornisce prova che l’eradicazione di P. aeruginosa può essere efficace. Vi è un bisogno insoddisfatto di uno studio prospettico randomizzato sulla terapia di eradicazione di P. aeruginosa, rispetto a nessun trattamento di eradicazione. Inoltre, dovrebbe essere condotto uno studio clinico randomizzato controllato che confronti la combinazione di antibiotici sistemici e inalatori rispetto a un ciclo di antibiotici sistemici rispetto ai soli antibiotici inalatori per determinare la migliore strategia per la terapia di eradicazione.

In conclusione, gli antibiotici inalatori nei pazienti bronchiectasici sono associati a netta riduzione delle riacutizzazioni. Attualmente, però, solo l’8% della popolazione bronchiectasica utilizza terapia antibiotica inalatoria. Sarà utile nel prossimo futuro individuare i parametri (clinici, microbiologici, biomarcatori) che permettano di individuare i responder.

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Ricevuto e accettato: 23/04/2025

Riferimenti bibliografici

1. Cordeiro R, Choi H, Haworth CS, Chalmers JD. The efficacy and safety of inhaled antibiotics for the treatment of bronchiectasis in adults. Chest. 2024; 166:61-80. DOI
2. Conceição M, Shteinberg M, Goeminne P. Eradication treatment for Pseudomonas aeruginosa infection in adults with bronchiectasis: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev. 2024; 33:230178. DOI
3. Haworth CS, Shteinberg M, Winthrop K, PROMIS trial investigators. Inhaled colistimethate sodium in patients with bronchiectasis and Pseudomonas aeruginosa infection: results ogf PROMIS-I and PROMIS-II, two randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trials assessing safety and efficacy over 12 months. Lancet Respir Med. 2024; 12:787-798. DOI