Un caso di deficit di alfa-1 antitripsina: eterozigosi composta di varianti rare | Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La mutazione V e la mutazione Ejoannesburg sono entrambi varianti rare. Il nostro caso presentava una eterozigosi composta, cioè una condizione in cui l’individuo eredita due diverse varianti rare del gene Serpina, in particolare varianti rare con pochi dati disponibili in letteratura. Si possono osservare condizioni cliniche in cui il paziente non presenti una grave carenza sierica della proteina ma la proteina prodotta risulti disfunzionante. Gli individui eterozigoti possono sviluppare o meno sintomatologia, o avere delle manifestazioni cliniche di entità minore rispetto agli omozigoti.

Introduzione

Il deficit di alfa-1 antitripsina (AATD) è una patologia rara, che colpisce un individuo su 2.000-5.000. La patologia è causata dalla mutazione del gene della Serpina 1, ed è trasmessa con una modalità autosomica codominante, con penetranza incompleta ed espressività variabile.

È una condizione caratterizzata da una produzione anomala della proteina alfa-1 antitripsina (AAT), che protegge dall’azione della elastasi neutrofila, enzima prodotto in corso di infiammazione dai neutrofili.

I pazienti con deficit di alfa-1 antitripsina sono caratterizzati da livelli ridotti di tale proteina funzionante nel sangue e nei polmoni, con conseguente distruzione degli alveoli e manifestazioni come enfisema, bronchiectasie, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e asma ¹.

Inoltre, livelli anomali di alfa-1 antitripsina possono determinare accumulo di tale proteina a livello del fegato, con conseguente danno epatico. Queste patologie si manifestano in condizioni di omozigosi. In condizioni di eterozigosi, invece, il danno è di entità variabile, a seconda del tipo di mutazione e della esposizione a fattori di rischio ².

Caso clinico

Presentiamo il caso di un uomo di 46 anni, ex fumatore (abitudine tabagica interrotta 3 anni fa) per 20 anni di 20 sigarette al dì (20 p/y).

Il paziente presentava il primo episodio di pneumotorace spontaneo sinistro a maggio 2023, che veniva trattato con posizionamento di drenaggio toracico. Una volta raggiunta la stabilità clinica eseguiva spirometria che evidenziava un deficit ventilatorio ostruttivo di grado severo (GOLD III) con FVC di 3,09 L (58%), FEV₁/FVC 68,7%, FEV₁ 2,12 (49%), DL_CO 55%, per cui veniva effettuata prescrizione di triplice terapia inalatoria a base di corticosteroidi inalatori (ICS)/broncodilatatori antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione (LAMA)/broncodilatatori β₂ agonisti a lunga durata d'azione (LABA). Nel novembre 2023, in seguito a insorgenza di pneumotorace destro, veniva posizionato drenaggio pleurico. A gennaio 2024 per recidiva di pneumotorace omolaterale, il paziente veniva sottoposto a talcaggio pleurico.

Nel marzo 2024, per dispnea ingravescente il paziente accedeva presso il Pronto Soccorso (PS) del nostro nosocomio. Alla TC torace eseguita si evidenziava cospicua quota a destra di pneumotorace (PNX) antero-parieto-basale con spessore massimo di 18x14 cm e marcati segni di enfisema panlobulare (Figg. 1-3). Dopo aver posizionato in emergenza drenaggio pleurico destro, si procedeva a VATS (Video-Assisted Thoracic Surgery) destra con adesiolisi e multiple bollectomie. Si effettuava pleurolisi completa e a resezioni sublobari a carico del lobo medio, superiore e inferiore.

Il paziente giungeva alla nostra osservazione a febbraio 2025 per dispnea per sforzi moderati.

L’esame spirometrico eseguito mostrava un deficit ostruttivo di grado severo, con incremento del volume residuo di 3L e riduzione moderata della DL_CO; FVC 3,24 L (58%), FEV₁/FVC 59,9%, FEV₁ 1,94 (46%), DL_CO 52%. Il test del cammino, mostrava desaturazione patologica con nadir pari all’81%, pertanto veniva effettuata prescrizione di ossigenoterapia da sforzo. Il quadro emogasanalitico in aria ambiente era il seguente: pH 7,42, pCO₂ 39 mmHg, pO₂ 64 mmHg, LAC 0,7 mmol/L, HCO₃^- 25,3 mmol/L.

Si procedeva a dosaggio sierico dell’alfa-1 antitripsina che risultava essere 141 mg/dl con una proteina C reattiva (PCR) lievemente alterata pari a 5,8 mg/dL (valori normali < 5).

Si effettuava pertanto screening genetico per carenza congenita di alfa-1 antitripsina, che definiva il paziente eterozigote per l’allele raro V (lievemente deficitario) e per l’allele raro Ejoannesburg.

Il caso veniva discusso collegialmente, data la giovane età del paziente, la scarsità di dati relativi al raro genotipo e la grave compromissione clinico-funzionale e si decideva di iniziare trattamento sostitutivo con alfa-1 antitripsina.

Si procedeva alla somministrazione di alfa-1 antitripsina umana al dosaggio di 60 mg/kg, con cadenza settimanale. Il paziente è attualmente stabile, al momento non recidiva di pneumotorace, in follow-up presso il nostro ambulatorio.

Si è sottoposto il caso clinico al centro trapianti di Padova, dove al momento è stato consigliato proseguimento del follow-up, con periodica rivalutazione.

Discussione

La carenza congenita di alfa-1 antitripsina è una condizione genetica che predispone l’individuo all’insorgenza di malattie respiratorie quali BPCO (più frequentemente), asma bronchiale, bronchiectasie, infezioni respiratorie ricorrenti ed enfisema polmonare ³.

Il gene della Serpina 1 mostra un’elevata variabilità, con oltre 200 varianti descritte a oggi. A causa della codominanza degli alleli del gene, vengono espressi fenotipi di entrambi gli alleli e, pertanto, in ogni individuo possono essere presenti fino a due varianti della proteina AAT. La variante M è la più comune e determina una normale funzione. Gli individui omozigoti per la variante M, denominati individui PI*MM, presentano livelli sierici di AAT pari a 90-200 mg/dL. A livello mondiale, le varianti patogene di AATD più comuni sono le varianti S e Z che esprimono rispettivamente circa il 50-60% e il 10-20% dei livelli normali di AAT. Negli Stati Uniti, le varianti patogene di AATD più comuni in ordine di prevalenza sono le varianti S, Z, F e I che comportano tutte una riduzione dei livelli/funzionalità di AAT. Le varianti Null (denominate Q0) causano il troncamento prematuro della proteina AAT e sono associate a un elevato rischio di malattia polmonare ^4,5.

A causa della codominanza degli alleli SERPINA1, gli individui omozigoti per le mutazioni Null presentano un’assenza completa di AAT sierica, mentre i livelli sierici degli individui eterozigoti per le mutazioni Null dipendono dal secondo tipo di variante AAT espressa.

Sono state identificate oltre 200 varianti rare di deficit di alfa-1 antitripsina. Di queste 13 sono segnalate più frequentemente (oltre 100 volte ognuna) e 75 sono segnalate con minore frequenza.

La variante rara maggiormente segnalata è la F, seguita dalle varianti I, E e C. La variante F è stata la più segnalata in Europa e Nord America. In Italia è presente un’elevata percentuale di varianti rare ⁶.

La mutazione V e la mutazione Ejoannesburg sono entrambe varianti rare. Il nostro caso presenta una eterozigosi composta, cioè una condizione in cui l’individuo eredita due diverse varianti rare del gene Serpina 1, in particolare varianti rare con pochi dati disponibili in letteratura. Si possono osservare condizioni cliniche in cui il paziente non presenta una grave carenza sierica della proteina ma la proteina prodotta risulta disfunzionante. Gli individui eterozigoti possono sviluppare o meno sintomatologia, o avere delle manifestazioni cliniche di entità minore rispetto agli omozigoti.

In particolare, la variante V è stata segnalata a livello mondiale 148 volte tra Africa (22 segnalazioni), Europa (74 segnalazioni), e Nord America (41 segnalazioni). In Europa è risultata essere la variante rara più riportata in Albania, Macedonia e Romania. In Italia è stata descritta in 30 casi. La variante Ejohannesburg è stata segnalata solamente due volte in Sud Africa, ad oggi sembra essere unica delle popolazioni africane. In particolare, la variante V (c.5154G > A; p.Gly172Arg) è caratterizzata dalla sostituzione, nella catena di DNA, di una base di Guanina con una base di Adenina nella posizione 5154 del gene Serpina 1. Questa alterazione causa un cambiamento della proteina prodotta. La nomenclatura per questo è p.Gly172Arg, poiché nella catena di aminoacidi che forma la proteina, l’amminoacido Glicina (Gly) che dovrebbe trovarsi nella posizione 172 viene sostituito da un amminoacido diverso, l’Arginina (Arg). Tale modifica porta alla sintesi di una proteina la cui struttura risulta alterata, influenzando così la funzione. Ad oggi la patogenicità di tale variante ha interpretazioni contrastanti. La variante Ejohannesburg rimane ad oggi una mutazione molto rara, le cui caratteristiche molecolari e la rilevanza clinica non sono state ancora descritte in dettaglio in letteratura ⁷.

Il deficit di alfa-1 antitripsina in Italia è una condizione genetica rara ma ampiamente sottodiagnosticata. Si stima che la prevalenza sia di 1 caso ogni 2.000-5.000 individui e che ci siano circa 10.000 portatori di deficit, di cui circa 3.000 con una forma grave che potrebbe beneficiare di terapia specifica. Tuttavia si stima che meno di 1 persona su 10 sia stata diagnosticata ⁸.

È stato inoltre osservato che gli uomini con deficit tendono ad avere una maggiore prevalenza di BPCO e di malattia epatica rispetto alle donne, le quali presentano una prevalenza più alta di bronchiectasie ⁹.

La diagnosi precoce di tale patologia è fondamentale per avviare quanto prima la terapia sostitutiva e rallentare il declino della funzione polmonare ¹⁰.

Tutti i pazienti che presentano un deficit ventilatorio ostruttivo persistente alla spirometria dovrebbero essere valutati per deficit di alfa-1 antitripsina, soprattutto se provenienti da aree geografiche ad alta prevalenza. La presenza di enfisema in individui di età inferiore a 45 aa, enfisema in pazienti non fumatori o con minima esposizione ad agenti irritanti, familiarità per enfisema e/o malattia epatica, insorgenza improvvisa di malattia epatica sono fattori rilevanti soprattutto quando i livelli sierici di alfa-1 antitripsina sono nella norma ¹¹.

Il dosaggio plasmatico di AAT è fondamentale per la valutazione della eventuale determinazione qualitativa attraverso genotipizzazione, fenotipizzazione e analisi delle sequenze del gene AAT.

La principale tecnica per l’analisi quantitativa è la nefelometria. Il range di normalità è tra 90-200 mg/dl. Tuttavia valori inferiori a 110 mg/dl sono fortemente indicativi per una valutazione genetica.

L’AAT è un marker di flogosi acuta. È indispensabile, pertanto, la simultanea determinazione della proteina C reattiva, per escludere un innalzamento legato a un evento infiammatorio acuto, che possa celare la presenza di un eventuale deficit ¹².

Il follow-up dei soggetti affetti da carenza congenita di AAT, varia a seconda della presenza o assenza delle manifestazioni cliniche. In caso di assenza di sintomatologia, il follow-up consiste nel dosaggio annuale di funzionalità epatica, e nell’esecuzione annuale di ecografia epatica e spirometria globale con DL_CO. In caso di manifestazioni cliniche, le tempistiche del follow-up dipendono dall’entità delle stesse ¹³.

Nei primi 4 decenni di vita le alterazioni polmonari nei pazienti con deficit sono meno presenti rispetto a quelle epatiche, infatti, questi ultimi presentano una spirometria nei limiti della norma con qualche nota di enfisema agli esami radiologici. Successivamente vi è una tendenza allo sviluppo di BPCO soprattutto nei soggetti maschi e fumatori. Dopo le prime 4 decadi di vita i pazienti non fumatori possono ancora essere asintomatici sfuggendo ai controlli medici e alla diagnosi ^14,15.

La terapia consiste nella somministrazione di AAT, proveniente dal siero di donatori sani. Si somministra alla dose di 60 mg/kg di peso corporeo e alla velocità di 0,08 ml/kg/min ¹⁶.

I benefici della terapia sono diversi: migliora la qualità di vita, rallenta la progressione dell’enfisema, riduce il numero di ospedalizzazioni ¹⁷.

Nel caso clinico presentato il test nefelometrico di AAT veniva eseguito solo a distanza di due anni dalla evidenza spirometrica di deficit ostruttivo persistente, con conseguente ritardo diagnostico e terapeutico e successivo impatto negativo sulla progressione della patologia e sul numero di ospedalizzazioni.

History

Ricevuto/Received: 22/07/2025

Accettato/Accepted: 02/03/2026

Figure e tabelle

Figura 1.Evidenza di enfisema panlobulare.

Figura 2.Evidenza di pneumotorace destro.

Figura 3.Evidenza di enfisema panlobulare.

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