Danni respiratori da cannabis (parte II). Patogenesi e clinica| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La cannabis sativa (marijuana), come il tabacco, è una delle droghe più diffuse (stima tra i 120 e 250 milioni di utilizzatori nel mondo) e la sua assunzione è in aumento. In alcuni Paesi, l’uso della marijuana è proibito e illegale. Le conseguenze sulla salute sono molto spesso sottostimate e sottovalutate, perché la sostanza ritenuta “poco dannosa” se non addirittura innocua, nonostante gli effetti, che investono numerosi organi e apparati. I rischi respiratori da uso voluttuario non sono stati adeguatamente approfonditi. Gli effetti del fumo di cannabis sono associati a riscontri istologici di infiammazione delle vie aeree, a un’alterata attività fungicida e battericida dei macrofagi alveolari e a conseguente maggiore suscettibilità a infezioni respiratorie. Sulla funzione polmonare la cannabis, a basse dosi e con consumi occasionali, produce un effetto broncodilatatore acuto, mentre l’uso cronico e massiccio provoca una riduzione specifica della conduttanza e un aumento della resistenza delle vie aeree con possibile sviluppo di BPCO, sebbene alcuni studi siano discordanti sul declino del FEV₁. Infine, esiste una correlazione tra fumo di marijuana, enfisema bolloso e pneumotorace spontaneo. I dati epidemiologici e immuno-istopatologici disponibili negli utilizzatori di marijuana non permettono infine di correlare con certezza la neoplasia polmonare al fumo di tale sostanza. Obiettivo della review è evidenziare l’impatto del fumo di sola marijuana sull’apparato respiratorio.

Introduzione

I mutamenti antropologici dei Paesi industrializzati e la loro migliorata disponibilità economica stanno direzionando gli scenari mondiali verso la legalizzazione della cannabis e la tendenza al negazionismo sugli effetti avversi, imponendo un’attenzione alla crescita del consumo di cannabinoidi in relazione ai rischi correlati per la salute ¹.

Effetti dannosi allo stato di salute generale

Nel fumo di cannabis sono presenti particelle di vario diametro che si depositano sui bronchi sino agli alveoli ² con effetti nocivi ^3,4 per l’organismo ⁵. L’aumento della concentrazione di delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) dal 3% fino al 25%, come conseguenza di manipolazioni genetiche e colturali della cannabis ⁶ ha determinato un aumento del rischio di esacerbare la dipendenza e i danni psicoattivi (episodi psicotici, euforia, alterazioni della memoria a breve termine, distorsione della nozione del tempo, sonnolenza), le conseguenze polmonari e il rallentamento delle abilità motorie ^7-9. Il rischio di dipendenza negli assuntori a lungo termine è pari a circa il 9%, significativamente inferiore ai tassi di dipendenza da eroina, cocaina, alcol e nicotina ^10,11. L’exitus correlato al sovradosaggio da solo fumo di cannabis è raro ¹². Vari studi evidenziano associazione tra uso di cannabis e metilazione del DNA (iperplasia epiteliale, iperplasia delle cellule alveolari, fibrosi) ^13,14. Nei fumatori abituali di sola cannabis è stata descritta la diffusa presenza, macro e microscopica, di lesioni metaplastiche e infiammatorie nelle vie aeree centrali, inclusa la perdita dell’epitelio ciliato e la sostituzione con cellule caliciformi ipersecernenti ¹⁵.

Effetti dannosi sulla salute respiratoria

I frequenti fumatori di marijuana effettuano più visite mediche ambulatoriali per problemi respiratori rispetto ai non fumatori ¹⁶. Contrariamente al fumo di tabacco, poco si conosce circa i danni respiratori da fumo di cannabis che risentono principalmente dei seguenti fattori: modalità di inalazione, temperatura e composizione chimica del fumo. Il fumatore di cannabis in genere esegue inalazioni più profonde, con apnea a fine inspirazione di circa quattro volte più lunga rispetto all’apnea con sigarette di tabacco e conseguente maggior durata della ritenzione a livello polmonare delle sostanze inalate ¹⁷. Uno spinello equivarrebbe quindi a 2,5-3 sigarette di tabacco in termini di conseguenze sulla salute polmonare ¹⁷. Il fumo di cannabis produrrebbe danni cellulari bronchiali non descritti a seguito dell’esposizione al fumo di tabacco ¹⁶ ed è associato a un livello di carbossiemoglobina nel sangue cinque volte maggiore rispetto al fumo di tabacco ¹. In uno studio condotto su fumatori di cannabis, fumatori di solo tabacco e non fumatori, i primi presentano maggiore incidenza di ispessimento bronchiale, bronchiectasie e occlusione mucoide alla TC del torace ¹⁸. L’aumento dei sintomi respiratori nei fumatori abituali di cannabis, con o senza uso associato di tabacco, comporta un loro accesso più frequente al pronto soccorso, in particolare per esacerbazioni di asma bronchiale ¹⁹. In un ampio campione rappresentativo di adulti statunitensi, infine, l’uso continuativo di marijuana è associato a un aumento dei sintomi respiratori senza anomalie funzionali significative nella spirometria ²⁰.

Bronchite cronica

Il fumo di sigaretta e il fumo di cannabis hanno 231 composti in comune, di cui 69 tossici ²¹. Uno studio canadese ²², che reclutava un campione casuale di 5.291 partecipanti di età compresa tra 40 e 85 anni, dimostra che il fumo di marijuana (≥ 50 spinelli in una vita) incrementa il rischio di BPCO e accelera il declino del FEV₁ rispetto ai fumatori concomitanti di tabacco o di solo tabacco. Anche la National Academies of Sciences, Engineering and Medicine riporta una correlazione positiva significativa tra il fumo di sola cannabis, il peggioramento di sintomi respiratori e lo sviluppo di bronchite cronica soprattutto nel medio-lungo periodo di fumo cronico ¹⁰. Di contro, è riportata una moderata evidenza statisticamente significativa tra cessazione del fumo di cannabis e riduzione dei sintomi respiratori.

Malattia ostruttiva polmonare

Dal punto di vista funzionale, c’è una limitata evidenza statisticamente significativa tra fumo di cannabis e sviluppo di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Gli studi sulla relazione tra cannabis e funzione delle piccole vie aeree sono contrastanti: uno mostra piccole differenze sulla funzione polmonare rispetto ai non fumatori ²³ e un altro mostra una diminuzione del flusso massimo medio espiratorio (flusso espiratorio forzato [FEF] 25-75%) ²⁴. Anche altri parametri possono essere modificati dal fumo della sola cannabis, come la resistenza delle vie respiratorie medio-grandi e gli indici di iperinsufflazione polmonare con formazione di enfisema bolloso ²⁵. Tuttavia, una metanalisi e review sistematica di Ghasemiesfe et al. ²⁶ conclude che esiste al momento un’insufficiente evidenza per un’associazione tra uso di sola cannabis e ostruzione bronchiale. Rimane comunque dibattuto e controverso tra i vari autori l’impatto dell’uso cronico della cannabis sulla funzione polmonare, senza un significativo trend di riduzione del FEV₁ anche in follow-up di 20 anni in forti fumatori di cannabis. Alcune di queste incoerenze potrebbero essere dovute alle differenze nelle popolazioni studiate (inclusa l’età dei soggetti), nel carico cumulativo di cannabis fumata fino al momento dei follow-up e negli studi discordanti relativi alle ripercussioni sui dati funzionali ai fini della definizione nell’indice di Tiffeneau (FEV₁/VC), parametro che identifica, secondo le raccomandazioni GOLD, la presenza di ostruzione bronchiale. Infatti, poiché la BPCO non è generalmente diagnosticata in individui sotto i 40 anni e aumenta la sua prevalenza con l’età, ci sarebbe bisogno di includere soggetti più anziani nella casistica di studi futuri. Nel caso invece di coutilizzo di tabacco e cannabis (spliff), a basse dosi, il THC sembra paradossalmente contribuire a un miglioramento della funzione respiratoria, sia per un probabile effetto broncodilatatore sia per l’inalazione profonda del “joint”; con l’uso regolare e congiunto di tabacco e cannabis tale “vantaggio” viene abbondantemente perduto anche per la dannosità del tabacco nei confronti della funzione polmonare ²⁵. Infatti i co-user di tabacco e cannabis consumano spesso ben più di un “joint” (solo cannabis) e di 10 sigarette al giorno, o consumano “spliff” (tabacco e cannabis) con quantità imprecisate delle due componenti. Un’altra potenziale indagine speculativa per l’assenza di ostruzione cronica del flusso d’aria con il fumo di cannabis può riguardare l’effetto antinfiammatorio e immunomodulatore ben documentato del THC ^26,27. L’impatto del THC è stato evidenziato sui macrofagi alveolari recuperati dai polmoni dei fumatori di marijuana che risultano soppressi nella loro capacità di rilasciare citochine proinfiammatorie, ossido nitrico e quindi di uccidere i batteri ²⁸. Questi stessi cambiamenti sono associati a un processo di riparazione o rimodellamento che ispessisce le pareti delle piccole vie aeree e aumenta la progressione nella BPCO ²⁹. La priorità è capire perché il fumo di tabacco e cannabis causano entrambi la bronchite cronica ma hanno effetti diversi sulla fisiopatologia respiratoria. Gli utilizzatori di marijuana arrivano ai servizi di Pronto Soccorso soprattutto per sintomi respiratori, in particolare da esacerbazioni di asma bronchiale ³⁰: il delta9-tetraidrocannabinolo (delta9-THC), può esercitare potenti effetti dilatatori sulle vie aeree, ma il suo potenziale valore terapeutico è oscurato dall’osservazione che alcuni pazienti asmatici rispondono a questi composti con un broncospasmo paradosso. Inoltre, poiché la cannabis è di origine vegetale, può costituire un allergene erbaceo non convenzionale. È emerso che in un campione di 140 pazienti il 53,2% è positivo al prick test per la cannabis, il 30% al test di provocazione bronchiale, il 34,3% presenta IgE specifiche ³¹. In sintesi, la maggior parte degli studi suggerisce che il fumo di cannabis nei soggetti con asma costituisce un fattore precipitante.

Enfisema polmonare, patologia bollosa, barotrauma, pneumotorace e pneumomediastino

Il pneumotorace spontaneo è una patologia comune nei giovani adulti, con un’incidenza da 7,4 a 18 casi/100.000 negli uomini e da 1,2 a 6/100.000 nelle donne ^32,33.

Se la relazione tra fumo di tabacco, pneumotorace ed enfisema polmonare è nota ^34,35, non altrettanto lo è quella con il fumo di cannabis ³⁶. I pazienti affetti da enfisema bolloso condividono alcune caratteristiche: età inferiore ai 45 anni, predominanza di bolle ai lobi superiori e uso intenso di marijuana (definito come almeno 54 spinelli/anno), con possibili episodi di pneumomediastino e pneumotorace ³⁷. Vari autori associano l’uso di cannabis all’enfisema polmonare ³⁸ e alla presenza di bolle enfisematose ai lobi superiori ^39-41 soprattutto se la cannabis è aggiunta a quantità variabili di tabacco (spliff) e inizia ad essere fumata già in giovane età. Il fumo di cannabis aumenta il rischio di pneumotorace, in modo dose-dipendente ⁴²: è stato osservato un aumento inusuale di giovani con storia di fumo di marijuana ricoverati per pneumotorace in Svizzera, costituendo la prima e più numerosa casistica di pneumotorace spontaneo in forti fumatori di marijuana ³⁶. È stato introdotto il termine “joint/year” per quantificare il fumo cumulativo di marijuana. La tomografia computerizzata (TC) toracica mostrava grandi bolle agli apici polmonari (anche d = 12 cm), non presenti nei controlli [pazienti con pneumotorace e nessuna storia di fumo di marijuana nello stesso periodo (2002-2004)]. Uno studio danese caso-controllo ³⁹ ha esaminato 416 giovani pazienti ricoverati per un primo episodio di pneumotorace spontaneo (PNXS), evidenziando che tali pazienti fumavano tabacco in modo significativamente più elevato della media della popolazione. Lo studio ha anche evidenziato come l’effetto combinato di fumo di tabacco e cannabis amplificava il rischio dell’insorgenza di PNXS rispetto all’uso delle singole sostanze. Ciò suggerisce che entrambe le sostanze potrebbero essere coinvolte nel percorso causale del PNXS nei co-user ⁴³. Nei co-user sembra aumentata la possibilità di formazione di bolle enfisematose e cisti giganti coalescenti ^35,44, che progrediscono linearmente con gli anni di consumo e che sembrano legate anche alla già citata modalità di assunzione del THC. Il meccanismo patogenetico è quindi dovuto all’effetto meccanico delle ampie oscillazioni della pressione endopleurica la cui corresponsabilità è dimostrata, anche, dalla progressione delle bolle dopo un follow-up di 4 anni, e dall’effetto tossico diretto dato dall’imponente stress ossidativo in seguito alla combustione. La cannabis provoca aumentato rischio di pneumotorace spontaneo primario nei fumatori di tabacco: uno studio caso-controllo segnala l’importanza di eseguire sempre un’anamnesi anche voluttuaria in presenza di pazienti più giovani con PNXS ⁴⁵.

Infezioni respiratorie

Le infezioni respiratorie sono provocate da agenti biologici che possono contaminare la pianta, associati a un effetto immunodepressivo, soprattutto sulla componente cellulo-mediata ¹¹, come evidenziato da modelli sperimentali in vitro e in vivo, sia negli animali sia nell’uomo, che mostrano una chiara tendenza a un’alterazione immunitaria, sottolineando la soppressione della risposta immunitaria Th1-dipendente ^46,47. La combinazione della soppressione della risposta immunitaria Th1-dipendente ⁴⁷ col potente effetto immunosoppressore del delta-9-tetraidrocannabinolo sulla funzione dei macrofagi alveolari ^48,49 e con il venir meno, negli assuntori cronici di cannabis, della clearance muco-ciliare per sostituzione progressiva dell’epitelio ciliato bronchiale con un epitelio iperplastico muco-secernente, porterebbero a una compromissione globale delle difese contro le infezioni respiratorie, e potenzialmente predisporrebbe alle polmoniti ⁵⁰. Le malattie infettive più frequenti sono costituite dall’aspergillosi polmonare ⁵¹ a causa delle spore fungine che possono essere presenti nella cannabis con possibilità, in soggetti immunodepressi, di sviluppare forme invasive anche sistemiche, dalla polmonite da legionella ^52-54 alla tubercolosi ⁵⁵.

Legionellosi

Il fumo di tabacco è un fattore di rischio ben noto per la polmonite da legionella: le prove dell’associazione tra fumo di cannabis e legionellosi sono limitate e si basano su alcuni casi clinici e studi sugli animali. Nguyen et al. hanno riportato 3 casi di grave “malattia del legionario” in forti fumatori di cannabis e tabacco. I pazienti erano relativamente giovani, senza comorbilità. Un altro studio retrospettivo di 17 polmoniti da legionella in 14 pazienti ospedalizzati nella regione del Niagara, in Ontario, ha dimostrato che il 21% dei pazienti erano fumatori di cannabis, suggerendo una possibile associazione ⁵⁶.

Tubercolosi

La cannabis è stata identificata come un possibile fattore di rischio in alcune epidemie di tubercolosi (TBC). L’Università di Bristol ha condotto una revisione sistematica sino al gennaio 2018 che ha evidenziato una debole associazione tra uso di cannabis e infezione tubercolare. L’argomento merita un’ulteriore solida ricerca primaria: sono necessari studi di migliore qualità su questa potenziale associazione per informare le strategie di prevenzione e controllo della tubercolosi nei fumatori di cannabis ⁵⁷.

SARS-CoV-2

Durante il lockdown della pandemia da SARS-CoV-2 si è registrato un aumento del consumo di alcol, tabacco e cannabis. Come per ogni altra pandemia, l’identificazione dei gruppi a rischio è importante per la definizione di strategie preventive. Sebbene i fumatori abituali di cannabis non siano inclusi come gruppo a rischio nelle raccomandazioni sanitarie per COVID-19, l’uso di cannabis può potenzialmente influenzare le vie immunitarie e ridurre la tempesta di citochine⁵⁸. In realtà, l’attività antinfiammatoria del cannabidiolo (CBD) e del THC potrebbe non essere sufficientemente vantaggiosa durante le infezioni virali, poiché potrebbe indebolire il sistema immunitario dell’ospite, portando alla progressione della malattia ⁵⁹.

Fibrosi polmonare

Tra le patologie respiratorie che la cannabis può generare va ricordata, come già per il tabacco, la fibrosi interstiziale polmonare, che può essere in gran parte dovuta a contaminazione da sostanze come erbicidi o metalli pesanti, per esempio piombo e talco ⁶⁰. Dapprima dimostrata nei primati ⁶¹, la fibrosi polmonare è stata descritta anche nell’uomo in alcuni case report e attribuita a contaminazione da talco della marijuana ⁶². La sempre maggiore globalizzazione dell’uso, più o meno legale, e la necessità di avere maggiore produzione di cannabis, hanno portato a colture sempre più intensive con l’utilizzo di diserbanti come il paraquat ⁶³. Molto si sa sulla tossicità polmonare del paraquat ingerito, ma poco si conosce sulla tossicità del paraquat inalato. È verosimile che la biotrasformazione degli erbicidi, come anche dei composti derivanti dalla cannabis, produca radicali liberi, con conseguente danno cellulare in senso fibrosante a carico di polmoni, reni e fegato ⁶⁴. Una serie di erbicidi sono disponibili in commercio: alcuni con attività sulle radici e fogliame con persistenza nel suolo (ametryn, atrazine, metribuzin, prometryn, terbutryne, diuron, fluometuron, linuron, methabenzthiazuron, phenobenzuron, ethofumesate, karbutilate, methazole e oxadiazon), altri con attività sul fogliame e breve persistenza nel terreno (amitrole, bentazon, 2,4-D, diquat, paraquat, glyphosate e phenmedipham), altri in grado di provocare deformazioni marcate di steli, foglie e infiorescenze (barban, butralin, dalapon, difenzoquat, dinitramine, diphenamid, IPC, napropamide, penoxalin, triffuralin e U-27.267) ⁶⁵. Sono stati proposti due probabili meccanismi patologici: il primo dovuto a danneggiamento degli pneumociti di tipo I, delle cellule epiteliali delle vie aeree e delle cellule endoteliali vascolari polmonari; il secondo secondo cui il farmaco potrebbe agire come aptene, innescando una risposta immunitaria che avvia a sua volta una cascata di effetti con conseguenti lesioni polmonari ⁶⁶. La TC del torace dimostra infiltrati bilaterali irregolari e nodulari e cardiomegalia, diffuse opacizzazioni bilaterali a chiazze e aspetti ad “albero in fiore” (Fig. 1), con negatività su BAL sia microbiologica che autoimmune.

Neoplasia polmonare

Se fumare marijuana causi neoplasia polmonare o meno rimane una questione aperta. Il fumo di cannabis contiene molte delle sostanze tossiche e cancerogene presenti nel fumo di tabacco ⁶⁷, tra cui monossido di carbonio, ammoniaca, acetaldeide, formaldeide, acroleina, fenoli, nitrosammine, idrocarburi policiclici aromatici ⁶⁸, piombo e polonio 210 ⁶⁹. Alcune differenze quantitative sono rilevate per il benzopirene (+50% circa), per il benzantracene (+75%), per l’ammoniaca (+20 volte) mentre l’ossido nitrico, l’acido cianidrico e le ammine erano da 3 a 5 volte più concentrate. Concentrazioni maggiori, rispetto al fumo di tabacco si riscontrano anche per fenoli, cloruri di vinile, nitrosammine, radicali liberi dell’ossigeno e idrocarburi policiclici aromatici, mentre alcuni idrocarburi policiclici aromatici sono presenti in concentrazioni inferiori ^1,34. Pertanto, dato che gran parte di questi composti sono cancerogeni, vi è il fondato sospetto che il fumo di cannabis possa rappresentare anche un fattore di rischio per il cancro polmonare ^65,67,70-72. Un’importante variabile rispetto al fumo di tabacco è rappresentata dal modo in cui viene tipicamente fumata la cannabis (inalazione più profonda, fumo trattenuto più a lungo), che porta a una deposizione di particolato quattro volte superiore rispetto al fumo di tabacco e a un aumento di quasi cinque volte del livello di carbossiemoglobina ⁷³. Dal punto di vista istopatologico è stato dimostrato che l’epitelio bronchiale dei fumatori di cannabis presenta cellule con alterazioni precancerose ⁷⁴. Una review sistematica di Mehra et al. cerca di far luce sui principali dati contraddittori ⁷⁵. Coloro che riportavano nella loro storia almeno 30 joint/anno erano esposti a un rischio superiore di sviluppare cancro del polmone e delle vie aero-digestive, ma, tendenzialmente, il rischio per tali malattie era inferiore a quello dato dal solo tabacco ⁷⁵. La National Academies of Sciences, Engineering and Medicine ha evidenziato una moderata correlazione, per quanto non statisticamente significativa, tra fumo di cannabis e tumore al polmone, alla testa e all’apparato rinofaringeo ⁷⁶. Per contro, anche se la preponderanza dei dati in vitro supporta tale associazione come biologicamente plausibile, esiste anche una ricerca, peraltro molto limitata, che suggerirebbe effetti anti-carcinogenici dei cannabinoidi ⁷⁷. D’altra parte, il fatto che molte persone facciano uso sia di marijuana che di tabacco rende difficile stabilire il contributo preciso della marijuana sul rischio di cancro ai polmoni. La revisione sistematica e meta-analisi di Khalid del 2014 ha mostrato che il fumo di cannabis, con o senza tabacco, determina un rischio aumentato di sviluppare neoplasia polmonare (RR 1,22, 95% intervallo di confidenza 0,999-1,5; p = 0.05) ⁴⁴. Un’altra preoccupazione riguarda il THC stesso. Nel loro studio in vitro, Hart et al. hanno dimostrato che concentrazioni di THC paragonabili a quelle rilevate nel siero dei pazienti dopo la somministrazione di THC, accelerano la proliferazione delle cellule tumorali del polmone ⁷⁸. Tuttavia, colture cellulari e studi sugli animali hanno anche suggerito che il THC e il CBD possono avere effetti antitumorali, e questo è stato proposto come uno dei motivi per cui non si osservano associazioni più forti tra l’uso di marijuana e il cancro ai polmoni, ma sono necessarie ulteriori ricerche. Poiché, pur in presenza di prove non conclusive, esiste la plausibilità biologica di un’associazione tra fumo di marijuana e cancro del polmone sulla base di risultati biomolecolari, cellulari e istopatologici, i medici dovrebbero ammonire i pazienti assuntori di cannabis riguardo ai potenziali effetti negativi sulla salute, soprattutto respiratoria. Vi è la necessità di studi rigorosi su popolazioni più ampie ⁷⁹.

Discussione e conclusioni

Vi sono evidenze che la marijuana fumata in maniera abituale non sia innocua e possa causare problemi all’apparato respiratorio, mentre smettere di fumarla può portare importanti benefici alla clinica e funzionalità dello stesso. Inoltre, oltre ai danni sulla salute dell’assuntore, vi sono anche potenziali danni per la collettività a causa dei possibili deficit neurocognitivi e psicomotori causati dal THC. L’uso ricreativo, pertanto, dovrebbe essere scoraggiato sulla base delle prove attuali, specialmente nei giovani. La certezza della non innocuità della cannabis dovrebbe in generale incoraggiare i medici a offrire ai pazienti supporto per smettere di fumare. Il fumo di cannabis rappresenta comunque un problema complesso che necessita ancora di ulteriori studi rigorosi e ben disegnati. Sono necessarie ulteriori ricerche, in particolare studi longitudinali nel tempo eseguiti anche in popolazioni di età avanzata, per conoscere il reale impatto della cannabis su cancro ai polmoni, enfisema polmonare e BPCO, al fine d’informare il pubblico sui reali rischi della cannabis per la salute. Paradossalmente, l’uso crescente e la legalizzazione della marijuana che si registra in vari Paesi potrebbe facilitare il campo della ricerca e quindi ampliare le conoscenze utili non solo al personale sanitario nella prevenzione, diagnosi e cura di malattie da uso di cannabis, ma anche aiutare i politici a legiferare.

Ringraziamenti

Si ringrazia per la collaborazione il Dr. Carlo Barbetta, Direttore dell’Unità Operativa Semplice Dipartimentale di Pneumologia Territoriale, ULSS 7 Pedemontana.

History

Ricevuto/Received: 29/08/205

Accettato/Accepted: 19/11/2025

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