Un lisato batterico per ridurre le infezioni respiratorie ricorrenti e l’uso degli antibiotici| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

L’uso eccessivo e spesso inappropriato della terapia antibiotica rappresenta una delle principali cause dell’emergente crisi globale della resistenza antimicrobica (AMR). In particolare, le infezioni ricorrenti delle vie respiratorie, espongono spesso a cicli ripetuti di antibioticoterapia, aumentando il rischio di sviluppo di resistenze batteriche. In questo contesto, cresce l’interesse verso approcci preventivi basati su strategie immunomodulanti. Gli immunostimolanti orali, e in particolare i lisati batterici, si sono dimostrati efficaci nel rafforzare le difese immunitarie dell’ospite, riducendo la frequenza e la gravità delle infezioni respiratorie. Il lisato batterico polivalente ottenuto per lisi chimica (PCBL) a somministrazione sublinguale (Lantigen B), ha mostrato in studi clinici la capacità di diminuire in modo significativo il numero di episodi infettivi. Questo effetto si traduce in una riduzione dell’esigenza di ricorrere agli antibiotici, con una conseguente diminuzione dei giorni di terapia antibiotica. Tali evidenze suggeriscono che questo PCBL possa rappresentare un’opzione efficace nella prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti e nel contenimento dell’uso sistemico degli antibiotici, contribuendo così alla lotta contro l’antibiotico resistenza.

La problematica dell’antibiotico resistenza in Italia

In base all’ultimo rapporto di sorveglianza del Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC), è emerso come l’Italia sia al primo posto per numero di decessi (circa 12 mila) conseguenti al fenomeno della resistenza antimicrobica (AMR) ¹. Nel 2050, si stima che, in mancanza di iniziative adeguate, nel nostro Paese l’AMR rappresenterà la prima causa di morte, superando perfino le patologie oncologiche ². Tale fenomeno porta con sé rilevanti implicazioni dal punto di vista della pratica clinica, quali un ulteriore rischio dell’instaurarsi di nuove resistenze a seguito della sostituzione di un antibiotico ormai inefficace con un altro, la trasmissione di resistenze multiple anche ai batteri che costituiscono la normale flora residente nei vari distretti dell’organismo ed infine, a seguito dell’inefficacia degli antibiotici di comune impiego, il complicarsi della cura delle infezioni, soprattutto negli individui fragili ed immunocompromessi ³. Si assiste, inoltre, a implicazioni di tipo economico, dovute a un allungamento dei tempi di degenza in ospedale unitamente alla perdita di produttività e a possibili sequele invalidanti ³. Le infezioni delle vie respiratorie rappresentano una delle principali ragioni alla base dell’abuso e della prescrizione inappropriata degli antibiotici ⁴.

Le infezioni respiratorie ricorrenti (IRR)

Le infezioni respiratorie interessano sia le vie respiratorie superiori che inferiori e sono causate da un’ampia gamma di microrganismi. Nello specifico, le infezioni virali, causate da virus influenzali, virus parainfluenzali, virus respiratorio sinciziale, adenovirus e rinovirus, sono spesso la causa originaria della malattia, ma complicazioni e recidive sono causate anche da batteri, come Acinetobacter spp., Chlamydia pneumoniae, Enterobatteriaceae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Nocardia asteroides, Pasteurella multocida, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes ⁵.

Le infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) sono frequenti sia nei bambini che negli adulti, rappresentando la principale causa di assenza da scuola e dal lavoro soprattutto, ma non esclusivamente, durante il periodo invernale ⁶. Nonostante l’impatto di tali infezioni sulla salute pubblica sia rilevante, una loro specifica definizione è stata fornita solo per la popolazione pediatrica, indicando la loro ricorrenza come ≥ 8 o ≥ 6 episodi/anno rispettivamente per i bambini di età inferiore o superiore a 3 anni ⁷. Si stima che circa il 25% dei bambini di età inferiore a 1 anno e il 6% dei bambini nei primi 6 anni di vita soffrano di IRR ^8-10. Recentemente è stato fornito anche un dato sull’epidemiologia delle IRR nella popolazione adulta. Infatti, uno studio pubblicato nel 2024, che ha valutato in Italia più di un milione di soggetti, ha evidenziato nell’anno 2022 una prevalenza dell’11,3% di IRR, definendo la ricorrenza in questa popolazione come un numero di episodi annui > 1 ⁶. Quando le IRR si verificano in soggetti giovani apparentemente sani, tale evento dovrebbe sollevare il sospetto di un’immunodeficienza sottostante o di altre condizioni respiratorie predisponenti ¹¹; tra gli individui più anziani, a causa di un’immunosenescenza fisiologica e della presenza di comorbilità, le IRR possono rappresentare un fattore rilevante nel ridurre sensibilmente la qualità della vita e determinare un incremento del tasso di mortalità stimato del 6-7% ¹². In questo contesto, la prevenzione dovrebbe essere l’intervento chiave per ridurre l’incidenza delle IRR ¹³.

Il ruolo dei lisati batterici nella profilassi delle IRR

Attualmente è disponibile una vasta gamma di opzioni profilattiche e, tra queste, i lisati batterici hanno gradualmente ottenuto un proprio spazio e consenso nella pratica clinica, poiché positivamente associati alla prevenzione delle patologie infettive del tratto respiratorio sia nell’adulto che nella popolazione pediatrica ¹⁴. I lisati batterici, in uso da quasi 50 anni, sono miscele di frammenti batterici inattivati, generalmente ottenuti dalla lisi di molteplici tipi di cellule batteriche appartenenti ai ceppi più frequentemente coinvolti nelle infezioni delle vie respiratorie. L’Agenzia Europea per i Medicinali definisce i lisati come medicinali derivati da cellule batteriche che vengono scomposte e hanno lo scopo di stimolare il sistema immunitario a riconoscere e combattere le infezioni ¹³. Nell’ultimo decennio, nuove evidenze hanno portato a una rivalutazione dei lisati batterici non solo in termini di prevenzione delle infezioni, ma anche nell’ottica di modulazione della reattività flogistico-immunitaria dei soggetti: una modalità funzionale, quest’ultima, non influenzata dai meccanismi che condizionano o determinano la selezione delle resistenze batteriche nei confronti degli antibiotici ¹⁵. Si è venuto pertanto a definire un razionale di utilizzo non più limitato solo alle dinamiche di immunità attiva acquisita nell’ospite, ma un vero e proprio strumento orientato ed esteso a contrastare la diffusione della colonizzazione batterica, in relazione a una dimostrata attività dei lisati batterici a livello dell’immunità mucosale delle vie respiratorie, la quale è strettamente connessa, fisicamente e funzionalmente, con altre cellule immunitarie di derivazione emopoietica ^14,15. Al fine di ottenere un effetto sulla mucosa respiratoria, risulta fondamentale la via di somministrazione di questi preparati: nel caso in cui si abbia la somministrazione di alcuni preparati di lisato batterico per via sublinguale, questi risultano in grado di stimolare le cellule della mucosa orofaringea, grazie al contatto diretto con quest’ultima, che identifica proprio la sede di entrata degli agenti patogeni all’interno del nostro organismo ¹⁴. Tale somministrazione locoregionale induce, pertanto, un incremento delle IgA specifiche per i batteri contenuti nel lisato, che vengono riconosciuti dalle plasmacellule presenti a livello della mucosa orofaringea ¹⁵. Per quanto riguarda l’effetto sulla risposta immunitaria sistemica, quest’ultimo può essere definito come un’azione vaccine-like, derivante dall’attivazione delle cellule dendritiche (ponte tra risposta immunitaria innata e adattativa) in relazione alla presenza di componenti del lisato che esercitano la loro azione a livello di recettori attivatori dell’immunità innata (Pattern Recognition Receptors, PRR) e stimolano le cellule dendritiche a secernere citochine proinfiammatorie ¹⁵.

Evidenze dalla letteratura

Lantigen B è un lisato batterico polivalente ottenuto per lisi chimica (PCBL) dei ceppi batterici più comuni che causano infezioni delle vie respiratorie (Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes), e contenente una frazione particellare in combinazione con una solubile ¹⁶. Sue peculiari caratteristiche sono rappresentate dalla via di somministrazione sublinguale e dalla forma farmaceutica in gocce, che permette alla sospensione di disperdersi nel secreto salivare della mucosa orofaringea facilitando l’assorbimento del preparato ¹⁷. Fin dal suo sviluppo negli anni ’60, questo PCBL è stato utilizzato sperimentalmente per ridurre le infezioni respiratorie ¹⁸. All’interno di una review pubblicata nel 2023, che ha preso in esame 22 studi clinici per un totale di 4.571 pazienti, PCBL ha dimostrato di ridurre del 47% il rischio di IRR in adulti e bambini ¹⁶. Dodici degli studi analizzati coinvolgevano la popolazione adulta e hanno dimostrato una riduzione del rischio di IRR del 46%. Il dato sull’utilizzo di antibiotici è stato raccolto e analizzato in 3 degli studi sulla popolazione adulta. Un primo studio randomizzato controllato in doppio cieco su 60 pazienti con bronchite cronica ha dimostrato una riduzione significativa del ricorso ad antibiotici in quanto il 55% dei pazienti trattati con PCBL non ha utilizzato antibiotici durante il periodo di studio (di 4 mesi) contro il 10% del gruppo placebo (p < 0,05), in accordo al miglioramento clinico (Fig. 1) ¹⁹. Un secondo studio randomizzato, controllato, in doppio cieco ha coinvolto 30 pazienti con bronchite cronica/asma/BPCO randomizzati 2:1 al trattamento con PCBL o placebo e monitorati da ottobre a febbraio. L’utilizzo di antibiotici si è ridotto significativamente da una media di 25 giorni nel gruppo placebo a 7,5 giorni nel gruppo attivo (p < 0,001) come conseguenza della riduzione del numero e della durata degli episodi infettivi (Fig. 2) ²⁰. Il terzo studio, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, ha coinvolto 160 pazienti con storia clinica di infezioni ricorrenti nell’anno precedente seguiti per 8 mesi. É stata confermata l’efficacia di PCBL nel ridurre gli episodi di IRR che sono stati in media 0,86 nel gruppo trattato con PCBL rispetto a 1,43 nel gruppo placebo. Il trattamento con PCBL ha significativamente ridotto del 56% l’uso dell’antibiotico (con una media di 1,24 giorni di terapia nel gruppo trattato rispetto ai 2,83 giorni nel gruppo placebo) (Fig. 3) e del 52,1% il rischio di dover ricorrere all’antibiotico stesso ²¹. Più recentemente, è stato scoperto che un dosaggio terapeutico di PCBL è in grado di ridurre sulle cellule orofaringee l’espressione di ACE2, il principale recettore coinvolto nell’accesso di SARS-CoV-2 all’interno della cellula ospite, e di diminuirne la replicazione virale in vitro ¹⁸. Questa azione potrebbe agire in sinergia con la vaccinazione e il trattamento anti-virale ¹⁸. Nel contesto delle infezioni ricorrenti delle vie respiratorie, il trattamento antibiotico non è supportato da linee guida pratiche in questa indicazione ed è ritenuto correlato al rischio di un aumento della resistenza agli antibiotici, pertanto la profilassi con un PCBL in gocce assunto per via sublinguale può rappresentare una valida strategia per ridurre l’utilizzo degli antibiotici ¹⁶ (Fig. 4).

History

Ricevuto/Received: 12/06/2025

Accettato/Accepted: 23/06/2025

Figure e tabelle

Figura 1.Percentuale di soggetti che non ha utilizzato antibiotici nel gruppo trattato con PCBL rispetto al gruppo placebo ¹⁹.

Figura 2.Riduzione dell’utilizzo dell’antibiotico (espressa come numero medio di giorni di antibioticoterapia) nel gruppo trattato con PCBL rispetto al gruppo placebo ²⁰.

Figura 3.Diminuzione della durata dell’antibioticoterapia (espressa come numero di giorni medi) nel gruppo trattato con PCBL rispetto al gruppo placebo ²¹.

Figura 4.Grafico complessivo dei tre studi ^19-21 che mostra l’efficacia del trattamento con PCBL nel ridurre la percentuale di soggetti che ha fatto uso dell’antibioticoterapia e il numero medio dei giorni in cui è stato necessario utilizzare l’antibiotico.

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