Disturbi Respiratori nel Sonno| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Articolo

Un primo interessante articolo, pubblicato sul New England Journal of Medicine, valuta l’utilizzo di una nuova classe di farmaci antiobesità sui pazienti con apnea ostruttiva nel sonno (OSA) ¹.

L’incremento di peso e l’obesità sono fattori anatomici favorenti la comparsa dell’apnea ostruttiva nel sonno (OSA) e di conseguenza la perdita di peso diventa un obiettivo primario nel trattamento della patologia.

Le attuali linee guida raccomandano una riduzione del peso corporeo dal 7 all’11% per i pazienti con OSA anche se una recente meta-analisi ha riportato come un’ulteriore diminuzione del peso possa essere utile nel ridurre ulteriormente l’indice di rischio cardiovascolare.

Il calo ponderale è spesso difficile da raggiungere con il solo intervento sullo stile di vita e anche la chirurgia bariatrica, pur mostrando benefici, non è un approccio praticabile per molte persone. Pertanto, un intervento farmacologico mirato all’obesità e ai suoi effetti sull’OSA, sui sintomi, sul rischio cardiovascolare, sul diabete e sull’infiammazione sistemica, può facilitare un approccio alla patologia.

Con il crescente aumento delle persone affette da obesità, una nuova classe di farmaci per la perdita di peso, noti come agonisti del recettore del GLP-1, sta creando un grande interesse per il trattamento dell’obesità e del diabete. Questi farmaci, simeglutide e tirzepatide, diminuiscono la sensazione di fame e rallentano lo svuotamento dello stomaco in modo che le persone che li assumono riducano l’apporto calorico.

Sul New England Journal of Medicine è stato pubblicato uno studio sul risultato dei due trial SURMOUNT-OSA di fase 3, in doppio cieco, randomizzati e controllati, della durata di 52 settimane, che hanno coinvolto adulti con apnea notturna ostruttiva da moderata a grave (AHI ≥ 15) e obesità (BMI ≥ 30 kg/m²) posti in trattamento con tirzepatide, agonista a lunga durata d’azione del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e del recettore del peptide glucagone-simile-1 (GLP-1) con conseguente attivazione di entrambi.

I partecipanti allo studio (469 pazienti) sono stati divisi in coloro che non avevano in corso il trattamento con pressione positiva delle vie aeree (PAP) al basale arruolati nello studio 1, mentre quelli che erano in trattamento con PAP da almeno tre mesi al basale sono stati arruolati nello studio 2, con rapporto 1:1. Complessivamente l’82% dei pazienti ha completato lo studio. Entrambi i gruppi hanno ricevuto la dose massima tollerata di tirzepatide (10 mg o 15 mg) s.c. 1 volta alla settimana o placebo per 52 settimane. L’endpoint primario era la variazione dell’indice di apnea-ipopnea (AHI) rispetto al basale mentre gli endpoint secondari includevano la variazione percentuale dell’AHI, del peso corporeo, la variazione del carico ipossico, i disturbi del sonno riferiti dal paziente, la concentrazione di proteina C-reattiva ad alta sensibilità e la pressione arteriosa sistolica.

Tutti i partecipanti hanno ricevuto anche indicazioni su un corretto stile di vita riguardo al mantenimento di una sana alimentazione riducendo l’apporto calorico di 500 kcal al giorno, e su una regolare attività fisica (almeno 150 minuti a settimana).

L’indice AHI è stato misurato mediante polisonnografia di laboratorio allo screening, alla settimana 20 e alla settimana 52. Ai partecipanti allo studio 2 è stata sospesa la terapia con PAP per 7 giorni prima delle valutazioni polisonnografiche e degli esiti riferiti dal paziente sia al basale che ai controlli per minimizzare l’effetto confondente della terapia con PAP sul disturbo respiratorio nel sonno.

Al basale, l’AHI medio era di 51,5/h nel gruppo di pazienti dello studio 1 e di 49,5/h in quelli dello studio 2, l’indice di massa corporea medio (BMI) era rispettivamente di 39,1 kg/m² e 38,7 kg/m². Nello studio 1, la variazione media dell’AHI alla settimana 52 è stata di -25,3/h (intervallo di confidenza [CI] al 95%, da -29,3 a -21,2) con tirzepatide e di -5,3/h (CI al 95%, da -9,4 a -1,1) con placebo, per una differenza di trattamento stimata di -20,0/h (CI al 95%, da -25,8 a -14,2) (P < 0,001). Nello studio 2, la variazione media dell’AHI alla settimana 52 è stata di -29,3/h (IC al 95%, da -33,2 a -25,4) con tirzepatide e di -5,5/h (IC al 95%, da -9,9 a -1,2) con placebo, per una differenza di trattamento stimata di -23,8 eventi all’ora (IC al 95%, da -29,6 a -17,9) (P < 0,001). Sono stati osservati miglioramenti significativi nelle misurazioni per tutti gli endpoint secondari chiave nei pazienti in trattamento con tirzepatide rispetto al placebo.

Gli eventi avversi più frequentemente segnalati con tirzepatide sono stati di natura gastrointestinale e per lo più di entità lieve o moderata.

Alla conclusione delle 52 settimane di osservazione il 50% dei partecipanti che ha ricevuto il trattamento con tirzepatide in entrambi i bracci dello studio SURMOUNT-OSA ha raggiunto un AHI < 5/h o un AHI < 15/h e un ESS (scala di Epworth) ≤ 10 valori ai quali la terapia con PAP potrebbe non essere più indicata.

Questo studio ha confermato come l’uso di un farmaco per il trattamento dell’obesità possa essere utile nel trattamento dell’OSA associato a obesità, nel ridurre il rischio cardiovascolare e migliorare i sintomi ma conferma anche come non sia un trattamento sufficiente per una gran parte dei pazienti per eliminare l’OSA.

È importante sottolineare come sia fondamentale prima di tutto modificare lo stile di vita, avere una corretta alimentazione, fare una regolare attività fisica, utilizzando i farmaci anti-obesità come strumenti complementari per trattare l’obesità.

Un altro articolo di sicuro interesse è quello pubblicato su Sleep sulle caratteristiche polisonnografiche nella eccessiva sonnolenza diurna nei pazienti con OSA ².

L’eccessiva sonnolenza diurna (EDS) è un sintomo comune dell’apnea ostruttiva nel sonno (OSA), un fattore di rischio per esiti peggiori per la salute e un elemento clinico importante nel trattamento dell’OSA. Tuttavia, ci sono grandi differenze interindividuali nella sonnolenza tra i pazienti con OSA, ed è stato riportato che meno del 50% dei pazienti con malattia da moderata a grave presenta EDS. Il meccanismo attraverso il quale l’OSA causa sonnolenza è poco compreso; alcuni studi hanno rilevato una differenza significativa nell’architettura del sonno, ovvero nei parametri polisonnografici, con pazienti OSA “sonnolenti” che presentano un aumento del “sonno leggero” (N1) e una diminuzione del sonno profondo (N3) rispetto ai “non sonnolenti”. Tuttavia, questi sono risultati incoerenti nei diversi studi: i risultati incoerenti riguardanti l’associazione tra i parametri della polisonnografia (PSG) e l’EDS nell’OSA potrebbero essere dovuti alle differenze nelle definizioni di sonnolenza e nei metodi di misurazione dell’EDS nei vari studi.

Su Sleep è stato pubblicato un ampio studio multicentrico internazionale che ha analizzato quattro fenotipi di OSA in base alla descrizione della sonnolenza e ha rilevato che le caratteristiche polisonnografiche erano debolmente associate all’EDS; al contrario, i parametri respiratori e altri parametri, in particolare le variabili di saturazione dell’ossigeno, erano significativamente diversi tra i gruppi sonnolenti e i non sonnolenti. La sonnolenza è stata valutata utilizzando la Epworth Sleepiness Scale. Complessivamente, sono stati studiati 2.083 pazienti con OSA, con patologia da lieve a grave, 68,7% uomini e 31,3% donne.

In base a una definizione multidimensionale della sonnolenza, i partecipanti allo studio sono stati categorizzati in quattro fenotipi di sonnolenza:

1. non sonnolento (46%): punteggio ESS ≤ 10 e segnalazione di sensazione di sonnolenza < 3 volte a settimana;
2. sonnolento (7%): punteggio ESS ≤ 10 e segnalazione di sensazione di sonnolenza ≥ 3 volte a settimana;
3. a rischio di appisolarsi (26%): punteggio ESS > 10 e segnalazione di sonnolenza < 3 volte a settimana;
4. a rischio di appisolarsi e sonnolento (21%): punteggio ESS > 10 e segnalazione di sentirsi sonnolenti ≥ 3 volte a settimana.

I due fenotipi “a rischio di appisolarsi” e “a rischio di appisolarsi e sonnolento” avevano, rispetto ai fenotipi “non sonnolento” e “sonnolento”:

1. un AHI più elevato;
2. un’ipossiemia più grave (misurata dall’indice di desaturazione dell’ossigeno, dalla saturazione di ossigeno minima e media, dal tempo trascorso < 90%);
3. una risposta della frequenza cardiaca più elevata ai risvegli;
4. un BMI più alto;
5. erano in media più giovani;
6. erano più spesso di sesso maschile.

I parametri polisonnografici analizzati (durata delle fasi del sonno, frequenza dei risvegli, indice di risveglio, movimento degli arti, odds ratio product [ORP]), utilizzati come marcatore continuo della profondità del sonno, non differivano tra i fenotipi di sonnolenza dopo la correzione dei fattori confondenti. In definitiva, i risultati di questo studio supportano studi precedenti che non hanno riscontrato che l’EDS tra i pazienti con OSA sia il risultato di un cambiamento nell’architettura del sonno, suggerendo che altri fattori, analizzabili con metodiche che non includano i parametri polisonnografici, potrebbero avere una maggiore influenza sulla manifestazione dell’EDS nei pazienti con OSA. Punti di forza di questo studio includono l’ampia e diversificata dimensione del campione di pazienti provenienti da diversi centri internazionali, nonché la raccolta di dati standardizzata. Esistono anche delle limitazioni dello studio: i pazienti con OSA sono stati reclutati da centri del sonno e non rappresentano i pazienti con OSA riscontrati nella popolazione generale. Inoltre, in questo studio, non è stato indagato il potenziale ruolo delle comorbilità sull’EDS nell’OSA.

Un terzo articolo che merita attenzione è quello apparso sulla rivista Sleep Medicine che ha valutato l’impatto della terapia con CPAP sulla sonnolenza sui pazienti con a OSA ³.

L’attenzione all’eccessiva sonnolenza residua nei soggetti affetti da apnee ostruttive del sonno (OSA) in trattamento con CPAP è in costante incremento all’interno della comunità scientifica, non solo per l’impatto sociale ed economico che il sintomo sonnolenza determina in questi soggetti, ma anche perché da qualche anno a questa parte sono stati approvati farmaci contro la sonnolenza residua che impongono un corretto inquadramento clinico-anamnestico e funzionale di questi pazienti affinché possano essere trattati in maniera corretta. Lo studio di Jennum riporta un’analisi condotta sul registro nazionale danese che ha come obiettivo individuare la risposta alla CPAP in termini di miglioramento della eccessiva sonnolenza diurna (EDS) ed eventuali fattori di rischio associati alla sonnolenza residua. Sono stati analizzati i dati di 1.174 pazienti affetti da OSA raccogliendo, oltre ai dati anamnestici, i valori dell’indice di apnea-ipopnea (AHI) e della sonnolenza valutata con scala di Epworth dopo 1 mese e dopo 13 mesi di terapia con CPAP. Allo stesso tempo, è stata registrata l’aderenza alla CPAP. Nello studio in questione il 41% dei soggetti affetti da OSA aveva un’EDS al basale, inoltre il 15,6% presentava un’EDS residua dopo trattamento con CPAP. Da sottolineare che tali dati non si discostano molto da quelli presenti nel resto della letteratura. Inoltre, i pazienti con EDS grave sono migliorati maggiormente, ma l’EDS è persistita in un sottogruppo di questi pazienti, con il 17,2% e il 12,9% che continuavano ad avere EDS grave e moderata, rispettivamente, indipendentemente da età, sesso, stato civile e comorbilità. Da questo studio emerge, inoltre, che l’aderenza alla CPAP aveva un effetto maggiore nel migliorare la sonnolenza in termini di ESS, con una riduzione di almeno 2 punti al questionario, nei soggetti che hanno una EDS più grave mentre l’effetto tra i gruppi con EDS lieve e moderata non aveva mostrato significatività statistica. Questi risultati devono essere considerati nel contesto in cui, sebbene l’aderenza alla CPAP sia più importante nel gruppo con EDS grave, questo gruppo è anche quello con maggiori probabilità di presentare EDS residua nonostante l’aderenza alla CPAP. Altri fattori associati a maggiori probabilità di miglioramento della EDS con il trattamento con CPAP erano l’aderenza alla CPAP, l’AHI basale e l’essere sposati/conviventi. Il dato sull’aderenza alla CPAP è sicuramente quello più interessante anche se in questo studio non ci sono dati sulla durata media di utilizzo della CPAP in questi soggetti, infatti i pazienti venivano catalogati come ben aderenti se avevano un utilizzo medio di almeno 4 ore/notte per almeno il 70% delle notti. Quest’ultimo metodo di classificazione ha un suo limite in quanto è ormai acclarato che la terapia con CPAP risulta essere “dose dipendente”, per cui per migliorare la sonnolenza diurna residua e per avere un buon effetto terapeutico il paziente dovrebbe utilizzare la CPAP durante tutte le ore di sonno, quindi giudicare l’efficacia terapeutica basandosi su un criterio che si limita all’utilizzo talvolta parziale della CPAP risulta molto spesso riduttivo. Altro limite di questo studio è rappresentato dalla natura retrospettiva per cui le comorbilità sono state desunte dai farmaci assunti, quindi se un soggetto era affetto da una patologia depressiva o da qualche altra comorbilità che poteva impattare sulla sonnolenza e non assumeva farmaci non era catalogato come patologico. Sebbene i risultati di questo studio si aggiungano ai dati precedenti nella ricerca sulla EDS, il suo disegno e la sua metodologia non hanno consentito l’indagine di nuovi fattori che potrebbero potenzialmente influenzare gli esiti della EDS e le cause della EDS residua. Per superare questa limitazione ed esplorare nuovi fattori che influenzano la EDS residua nei pazienti trattati per OSA, gli studi futuri devono adottare un approccio longitudinale e prospettico che valuti l’evoluzione della EDS e identifichi i fattori che emergono nel tempo.

È necessario, concludono gli autori, condurre analisi più complete che considerino un’ampia gamma di fattori, tra cui variabili psicologiche, legate allo stile di vita e genetiche, come i livelli di stress, l’attività fisica e le predisposizioni genetiche. Ciò consentirebbe idealmente la scoperta di nuovi determinanti potenzialmente modificabili della EDS residua.

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Ricevuto e accettato: 05/05/2025

Riferimenti bibliografici

1. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, Bednarik J, for the SURMOUNT-OSA Investigators. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med. 2024; 391:1193-1205. DOI
2. Thorarinsdottir EH, Pack AI, Gislason T. Polysomnographic characteristics of excessive daytime sleepiness phenotypes in obstructive sleep apnea: results from the international sleep apnea global interdisciplinary consortium. Sleep. 2024; 47:zsae035. DOI
3. Jennum P, Kjellberg J, Ginger C. Real-world impact of continuous positive airway pressure on sleepiness in patients with obstructive sleep apnea in a national registry. Sleep Medicine. 2024; 118:93-100. DOI