BPCO, Asma e Malattie Allergiche| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Negli ultimi anni, le terapie biologiche hanno rivoluzionato il trattamento dell’asma grave e, più recentemente, della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), offrendo opzioni mirate per sottogruppi di pazienti caratterizzati da specifici fenotipi infiammatori. In particolare, i biologici che agiscono contro le citochine coinvolte nell’infiammazione di tipo 2, come l’interleuchina (IL)-4, -5 e -13, hanno dimostrato di ridurre significativamente le riacutizzazioni e migliorare il controllo della malattia nei pazienti con asma eosinofilico grave (severe eosinophilic asthma, SEA). Nuove evidenze suggeriscono un potenziale beneficio anche nei pazienti con BPCO e infiammazione eosinofilica, aprendo prospettive terapeutiche promettenti in un contesto finora privo di trattamenti personalizzati efficaci.

Durante l’anno 2024 sono stati pubblicati numerosi lavori in questo ambito, a conferma di un enorme interesse che perdura nel tempo. Fra i contributi disponibili in letteratura, alcuni hanno portato evidenze innovative che saranno di supporto per il miglioramento del management di asma e BPCO oltre che degli outcome clinici.

Lo studio SHAMAL su benralizumab per la riduzione dei corticosteroidi inalatori nel contesto della remissione clinica

La SEA rappresenta circa il 3-5% dei casi di asma e si caratterizza per infiammazione di tipo 2, scarsa risposta agli steroidi e frequenti riacutizzazioni. I corticosteroidi inalatori ad alte dosi, pur rappresentando la terapia standard per questi pazienti, sono associati a effetti collaterali sistemici dose-dipendenti, come soppressione surrenalica, cataratta, fratture e diabete. Il documento GINA raccomanda la riduzione dell’ICS nei pazienti che rispondono bene ai biologici, ma fino ad ora mancavano evidenze cliniche solide a sostegno di tale strategia.

Lo studio SHAMAL è un trial clinico di fase 4, multicentrico, randomizzato e a etichetta aperta, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia della riduzione dei corticosteroidi inalatori (ICS) in pazienti con SEA ben controllata grazie al trattamento con benralizumab ¹. Il suo obiettivo era valutare la possibilità di ridurre in sicurezza la dose degli ICS in pazienti con SEA ben controllato grazie al trattamento con benralizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore della IL-5, capace di indurre una deplezione pressoché completa degli eosinofili. Il razionale dello studio nasce dalla necessità di limitare l’esposizione a dosi elevate di ICS, che possono causare importanti effetti collaterali dose-dipendenti.

Lo studio ha incluso 208 pazienti adulti con SEA controllata [punteggio Asthma Control Questionnaire (ACQ) <1,5] in trattamento stabile con benralizumab (almeno 3 dosi precedenti). Dopo una fase di run-in, 168 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 3:1 in due gruppi: il gruppo “riduzione” (n=125) ha seguito una progressiva diminuzione della dose di ICS-formoterolo da alta a media, poi bassa, fino a solo all’occorrenza (reliever only); il gruppo “riferimento” (n=43) ha mantenuto la dose alta per 32 settimane, seguite da 16 settimane di mantenimento.

Alla settimana 32, il 92% dei pazienti nel gruppo riduzione ha abbassato con successo la dose di ICS: il 15% a dose media, il 17% a dose bassa, e il 61% ha utilizzato solo il farmaco al bisogno. Il 96% di questi ha mantenuto la nuova dose fino alla settimana 48. Il 91% è rimasto esente da riacutizzazioni durante la riduzione, e gli eventi avversi sono risultati simili tra i due gruppi (73% nel gruppo riduzione vs 83% nel gruppo riferimento).

Il controllo dell’asma, misurato tramite ACQ-5 e qualità della vita [Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) +12], non ha mostrato differenze clinicamente significative tra i gruppi. Tuttavia, una leggera riduzione del Forced Expiratory Volume in the first second (FEV₁) è stata osservata nel gruppo riduzione (-88,9 mL), soprattutto nei pazienti passati alla sola terapia al bisogno. Parallelamente, si è registrato un aumento dei livelli della frazione di ossido nitrico esalato (FeNO), biomarcatore dell’infiammazione IL-13-mediata, suggerendo che la riduzione dell’ICS possa scoprire una componente infiammatoria non eosinofilica.

Il dato più rilevante dello studio è che la maggior parte dei pazienti ben controllati con benralizumab ha potuto ridurre in modo significativo la terapia inalatoria senza perdita di controllo della malattia. La riduzione dell’ICS si è associata a un marcato calo dell’esposizione cumulativa agli steroidi, con beneficio potenziale in termini di sicurezza a lungo termine.

Tuttavia, la leggera riduzione della funzione respiratoria osservata in alcuni pazienti e la correlazione con FeNO suggeriscono che l’infiammazione di tipo 2 non eosinofilica (come quella IL-13-mediata) possa contribuire al declino funzionale nei pazienti senza sintomi. Questo indica la necessità di un monitoraggio mirato con FeNO e FEV₁ per personalizzare la terapia.

Lo studio conclude che nei pazienti con SEA ben controllata da benralizumab, è possibile ridurre in modo sicuro l’uso degli ICS, minimizzando l’esposizione ai loro effetti collaterali. Tuttavia, un controllo della funzione polmonare e dei biomarcatori come FeNO può aiutare a identificare i pazienti a maggior rischio di declino funzionale. I risultati supportano un approccio terapeutico personalizzato e suggeriscono la necessità di ulteriori studi per valutare strategie simili con altri biologici.

Lo studio SHAMAL dimostra che nei pazienti con SEA ben controllata con benralizumab, è possibile ridurre la dose di ICS in modo sicuro, mantenendo il controllo dell’asma e riducendo l’esposizione agli effetti avversi sistemici degli steroidi. Tuttavia, una sottopopolazione potrebbe beneficiare del mantenimento di basse dosi di ICS per prevenire il deterioramento della funzione polmonare. Questi risultati rafforzano l’importanza di un approccio terapeutico personalizzato e la necessità di ulteriori studi su altri biologici con meccanismi diversi.

L’arrivo del primo biologico ultra-long-acting per asma grave: depemokimab

I trial clinici SWIFT-1 e SWIFT-2 sono due studi di fase 3, randomizzati, controllati con placebo, progettati per valutare l’efficacia e la sicurezza di depemokimab, un anticorpo monoclonale anti-IL-5 a lunga durata d’azione (26 settimane), nei pazienti con asma grave eosinofilico ². Depemokimab si distingue per la sua somministrazione semestrale. Rispetto al mepolizumab, depemokimab ha un’affinità recettoriale e un’emivita maggiori grazie a 7 sostituzioni amminoacidiche nella sequenza della catena pesante e nella regione Fc.

Entrambi i trial hanno incluso pazienti adulti e adolescenti con asma grave non controllata, caratterizzata da un’elevata conta di eosinofili nel sangue (≥300 cellule/μL nell’anno precedente o ≥150 cellule/μL al momento dello screening) e una storia di riacutizzazioni nonostante l’uso di corticosteroidi inalatori a dosi medie o alte. I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere depemokimab 100 mg o placebo, somministrati per via sottocutanea alle settimane 0 e 26, oltre alla terapia standard.

I risultati hanno mostrato che depemokimab ha ridotto significativamente il tasso annualizzato di riacutizzazioni rispetto al placebo. In SWIFT-1, il tasso era di 0,46 con depemokimab rispetto a 1,11 con placebo (rate ratio 0,42; p<0,001), mentre in SWIFT-2 era di 0,56 con depemokimab rispetto a 1,08 con placebo (rate ratio 0,52; p<0,001). Nell’analisi combinata dei due studi, depemokimab ha mostrato una riduzione del 54% delle riacutizzazioni clinicamente significative rispetto al placebo. Inoltre, depemokimab ha ridotto del 72% il tasso annualizzato di riacutizzazioni che hanno richiesto ospedalizzazione o visite al pronto soccorso rispetto al placebo.

La sicurezza di depemokimab è risultata comparabile a quella del placebo, con una percentuale simile di eventi avversi in entrambi i gruppi. Gli eventi avversi più comuni includevano infezioni da COVID-19 e nasofaringite.

Questi risultati suggeriscono che depemokimab potrebbe offrire una nuova opzione terapeutica efficace e conveniente per i pazienti con asma grave eosinofilico, riducendo significativamente le riacutizzazioni con solo due somministrazioni all’anno allo scopo di migliorare la gestione e i costi a lungo termine, oltre che auspicabilmente la compliance terapeutica.

Il trial clinico di fase 3 NOTUS su dupilumab nella BPCO con infiammazione di tipo 2

La BPCO è una malattia respiratoria cronica che comporta un declino progressivo della funzione polmonare e frequenti riacutizzazioni, influenzando negativamente la qualità della vita e aumentando la mortalità. Una sottopopolazione di pazienti con BPCO presenta un’infiammazione di tipo 2, caratterizzata da un aumento di eosinofili e citochine come IL-4 e IL-13. Questa forma di infiammazione è associata a un rischio maggiore di riacutizzazioni e può rispondere ai corticosteroidi; tuttavia, i trattamenti biologici precedenti hanno mostrato risultati contrastanti.

Dupilumab è un anticorpo monoclonale che inibisce il recettore condiviso per IL-4 e IL-13, bloccando così l’infiammazione di tipo 2. Lo studio NOTUS ha valutato se dupilumab possa migliorare gli esiti clinici nei pazienti con BPCO e infiammazione di tipo 2, nonostante la terapia inalatoria tripla standard.

Lo studio NOTUS è un trial clinico di fase 3, randomizzato, controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di dupilumab nei pazienti con BPCO caratterizzata da infiammazione di tipo 2, indicata da elevati livelli di eosinofili nel sangue ³. Questo studio segue il precedente trial BOREAS, confermandone e ampliandone i risultati.

Il trial ha arruolato 935 pazienti adulti, di età compresa tra 40 e 85 anni, con BPCO moderata o grave ed evidenza di infiammazione di tipo 2 (eosinofili ≥300 cellule/μL). Tutti i partecipanti erano fumatori attuali o ex-fumatori e stavano ricevendo la terapia inalatoria standard massima, inclusa la tripla terapia (corticosteroidi inalatori, beta-agonisti a lunga durata d’azione e antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere dupilumab 300 mg o placebo, somministrati per via sottocutanea ogni due settimane per 52 settimane. L’endpoint primario era il tasso annualizzato di riacutizzazioni moderate o gravi della BPCO. Dupilumab ha ridotto significativamente questo tasso rispetto al placebo (0,86 vs 1,30 eventi/anno), rappresentando una riduzione del 34% (p<0,001). Nell’ambito degli endpoint secondari possiamo evidenziare un miglioramento significativo del FEV₁ pre-broncodilatatore rispetto al placebo sia a 12 settimane (139 mL vs 57 mL; p<0,001) sia a 52 settimane (115 mL vs 54 mL; p=0,018). Inoltre i pazienti trattati con dupilumab hanno riportato miglioramenti numericamente superiori nella qualità della vita correlata alla salute, misurata tramite il Questionario Respiratorio di St. George (SGRQ), rispetto al placebo. Infine, la gravità dei sintomi respiratori, valutata tramite il questionario E-RS, è risultata numericamente inferiore nel gruppo dupilumab rispetto al placebo.

Il profilo di sicurezza di dupilumab è stato generalmente coerente con quello noto per le sue indicazioni approvate. Gli eventi avversi complessivi sono stati riportati nel 67% dei pazienti trattati con dupilumab e nel 66% di quelli trattati con placebo. Gli eventi avversi più comuni includevano infezioni da COVID-19 (9,4% dupilumab, 8,2% placebo), nasofaringite (6,2% dupilumab, 5,2% placebo) e cefalea (7,5% dupilumab, 6,5% placebo). Gli eventi avversi che hanno portato al decesso sono stati il 2,6% per dupilumab e l’1,5% per il placebo.

Lo studio NOTUS ha dimostrato che dupilumab, aggiunto alla terapia inalatoria standard massima, riduce significativamente le riacutizzazioni moderate o gravi e migliora la funzione polmonare nei pazienti con BPCO e infiammazione di tipo 2. Questi risultati confermano e ampliano quelli dello studio BOREAS, suggerendo che il blocco delle vie infiammatorie mediate da IL-4 e IL-13 può fornire benefici clinici significativi in questa popolazione di pazienti. Dupilumab rappresenta una potenziale nuova opzione terapeutica per i pazienti con BPCO non controllata e infiammazione di tipo 2, un’area di bisogno clinico finora non completamente soddisfatta. Attualmente, dupilumab è in fase di revisione prioritaria da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti come trattamento di mantenimento aggiuntivo in determinati pazienti adulti con BPCO non controllata e evidenza di infiammazione di tipo 2.

Gli studi SHAMAL, SWIFT 1 & 2 e NOTUS segnano un punto di svolta nella gestione dell’asma grave e della BPCO con infiammazione di tipo 2. SHAMAL ha dimostrato che benralizumab consente una riduzione sicura degli ICS nei pazienti ben controllati. I trial SWIFT 1 & 2 hanno confermato l’efficacia di depemokimab, anti-IL-5 a lunga durata, nel ridurre le riacutizzazioni. Infine, lo studio NOTUS ha evidenziato che dupilumab riduce significativamente le riacutizzazioni e migliora la funzione polmonare nella BPCO eosinofilica. Questi risultati rafforzano l’importanza delle terapie biologiche in un approccio sempre più personalizzato, anche per raggiungere obiettivi fino a poco tempo fa impensabili per due patologie ad alta prevalenza come asma e BPCO in termini di outcome, sicurezza e comodità mantenendo come prioritario l’obiettivo della remissione clinica on-treatment.

History

Ricevuto e accettato: 28/05/2025

Riferimenti bibliografici

1. Jackson DJ, Heaney LG, Humbert M. Reduction of daily maintenance inhaled corticosteroids in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab (SHAMAL): a randomised, multicentre, open-label, phase 4 study. Lancet. 2024; 403:P271-281. DOI
2. Jackson DJ, Wechsler ME, Jackson DJ, SWIFT-1 and SWIFT-2 Investigators; SWIFT-1 Investigators; SWIFT-2 Investigators. Twice-yearly depemokimab in severe asthma with an eosinophilic phenotype. N Engl J Med. 2024; 391:2337-2349. DOI
3. Bhatt SP, Rabe KF, Hanania NA, NOTUS Study Investigators. Dupilumab for COPD with blood eosinophil evidence of type 2 inflammation. N Engl J Med. 2024; 390:2274-2283. DOI