Pneumopatie Infiltrative Diffuse e Patologia del Circolo Polmonare | Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

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Negli ultimi anni, la ricerca sulle malattie polmonari interstiziali diffuse (ILDs) ha vissuto un lungo periodo di relativa “stasi” sul fronte terapeutico: dopo l’approvazione degli antifibrotici ormai più di dieci anni fa, poche novità significative avevano realmente modificato la pratica clinica quotidiana. Per molto tempo ci siamo trovati a discutere più di diagnosi, classificazione e prognosi che non di nuove strategie di trattamento, e questo ha reso la gestione terapeutica delle ILD spesso limitata e frustrante. Proprio per questo, la comparsa di studi di fase 3 con esiti positivi negli ultimi mesi rappresenta un cambiamento di prospettiva tanto atteso quanto necessario. In questo numero, ho scelto di concentrarmi esclusivamente su articoli che riguardano la terapia, perché finalmente abbiamo a disposizione dati solidi che aprono la strada a scenari nuovi, sia nelle fibrosi polmonari idiopatiche e progressive, sia nella sarcoidosi polmonare. Va sottolineato che, per compito assegnato, avremmo dovuto selezionare esclusivamente pubblicazioni del 2024; tuttavia, i tre articoli presentati, pur essendo stati pubblicati ufficialmente nel corso della prima parte del 2025, erano stati di fatto anticipati da comunicati stampa e/o presentazioni congressuali già alla fine del 2024, suscitando grande interesse nella comunità scientifica internazionale. Ignorarli avrebbe significato trascurare evidenze che, a tutti gli effetti, segnano una svolta nel panorama terapeutico delle ILD. È per questo che abbiamo deciso di includerli: perché rappresentano non soltanto il futuro, ma già il presente della nostra disciplina.

Lo studio FIBRONEER-IPF, recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, assume un significato particolare, poiché per la prima volta un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 4B (PDE4B), il nerandomilast (BI 1015550), ha dimostrato in un trial di fase 3 un effetto antifibrotico significativo e riproducibile ¹. Lo studio, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha arruolato 1.177 pazienti in 36 Paesi, includendo sia pazienti naïve al trattamento antifibrotico sia pazienti già in terapia stabile con nintedanib o pirfenidone. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere nerandomilast 9 mg due volte al giorno, nerandomilast 18 mg due volte al giorno o placebo, con un follow-up di 52 settimane. L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione assoluta della capacità vitale forzata (FVC, in ml) a un anno. I risultati hanno mostrato un declino medio della FVC di –183,5 ml nel gruppo placebo, rispetto a –138,6 ml nel gruppo trattato con nerandomilast 9 mg e –114,7 ml in quello trattato con nerandomilast 18 mg. La differenza rispetto al placebo è risultata statisticamente significativa per entrambi i dosaggi (Δ +44,9 ml; p=0,02 per la dose da 9 mg; Δ +68,8 ml; p<0,001 per la dose da 18 mg). L’effetto si è mantenuto consistente nei principali sottogruppi analizzati, con una sola eccezione: i pazienti trattati in combinazione con pirfenidone e nerandomilast 9 mg non hanno mostrato benefici, verosimilmente a causa di un’interazione farmacocinetica che ha determinato un dimezzamento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco. Viceversa, la combinazione con nintedanib ha confermato l’efficacia osservata nella popolazione generale.

Sul fronte della sicurezza, il farmaco ha mostrato un profilo complessivamente favorevole. L’evento avverso più comune è stato la diarrea, riportata nel 41,3% dei pazienti trattati con 18 mg, nel 31,1% di quelli trattati con 9 mg e nel 16% dei pazienti in placebo. La diarrea ha rappresentato la principale causa di interruzione del trattamento, ma questo è avvenuto soltanto nel 3-4% dei casi, indicando una sostanziale gestibilità clinica. Importante sottolineare che non sono stati osservati aumenti di eventi neuropsichiatrici (depressione o suicidi) né manifestazioni vasculitiche, che potevano essere motivo di preoccupazione per questa classe di molecole. Un aspetto critico riguarda invece gli endpoint clinici maggiori. Lo studio non ha analizzato differenze significative fra i gruppi in termini di mortalità, esacerbazioni acute o ospedalizzazioni correlate alla malattia. Analogamente, non sono stati riscontrati benefici nei patient-reported outcomes (dispnea, tosse, fatigue), suggerendo che il miglioramento funzionale documentato sulla FVC non si traduce, almeno nel breve termine, in un beneficio clinicamente percepito dal paziente. Dal punto di vista metodologico, occorre ricordare che lo studio ha escluso pazienti con malattia più avanzata (FVC <45% e DL_CO <25%), limitando quindi la generalizzabilità dei risultati ai casi meno compromessi. Inoltre, la durata relativamente breve di 52 settimane non consente di trarre conclusioni sugli effetti a lungo termine su sopravvivenza e progressione clinica.

Nel complesso, il FIBRONEER-IPF rappresenta un passo avanti importante: dopo oltre un decennio di fallimenti, viene validato un nuovo meccanismo d’azione nell’IPF. L’entità del beneficio sulla FVC, pur modesta (circa 70 ml/anno alla dose più alta), è paragonabile a quella ottenuta con gli antifibrotici approvati, e apre alla possibilità di strategie di combinazione terapeutica, in particolare con nintedanib. Restano però alcune criticità irrisolte: l’interazione con pirfenidone, la frequenza degli eventi gastrointestinali, e soprattutto l’assenza di un impatto documentato sugli endpoint clinici più rilevanti. In prospettiva, nerandomilast potrebbe trovare spazio come opzione add-on a nintedanib, oppure come alternativa in pazienti intolleranti agli antifibrotici tradizionali. Tuttavia, saranno necessari ulteriori dati, soprattutto sulla qualità di vita e sulla mortalità, per definire il reale posizionamento terapeutico di questa molecola.

La gestione della fibrosi polmonare progressiva (PPF), al di fuori della fibrosi polmonare idiopatica (IPF), rappresenta da anni una delle aree di maggiore complessità in pneumologia. Le PPF includono un insieme eterogeneo di interstiziopatie fibrosanti (dalle ILD associate a connettivopatie alle polmoniti da ipersensibilità cronica, fino a quadri di NSIP fibrosante idiopatica e ad altre forme meno comuni) che condividono un andamento clinico di progressione, indipendentemente dall’eziologia. In questa popolazione, gli antifibrotici approvati per IPF, in particolare nintedanib, hanno mostrato un effetto positivo. In questo contesto, i risultati dello studio FIBRONEER-PPF, recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, assumono particolare rilevanza, segnando una ulteriore possibile svolta terapeutica ².

Si tratta di un trial di fase 3, randomizzato, multicentrico e in doppio cieco, condotto in 403 centri di 44 Paesi, che ha arruolato 1.176 pazienti. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere nerandomilast 18 mg due volte al giorno, nerandomilast 9 mg due volte al giorno, oppure placebo, con una durata di trattamento di 52 settimane. L’assegnazione è stata stratificata per la presenza o meno di terapia antifibrotica concomitante (nintedanib) e per il pattern radiologico (UIP-like vs non UIP-like) alla TAC del torace. Al momento della randomizzazione, il 43,5% dei pazienti era già in trattamento con nintedanib. L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione assoluta della capacità vitale forzata (FVC in ml) a 52 settimane. I risultati hanno mostrato un declino medio della FVC pari a −165,8 ml nel gruppo placebo, contro −98,6 ml nel gruppo trattato con nerandomilast 18 mg (differenza vs placebo: +67,2 ml; p<0,001) e −84,6 ml nel gruppo trattato con nerandomilast 9 mg (differenza vs placebo: +81,1 ml; p<0,001). Si tratta quindi di un risultato statisticamente significativo per entrambi i dosaggi, con un effetto numericamente maggiore per la dose da 9 mg. L’efficacia si è dimostrata consistente nei diversi sottogruppi analizzati, comprese le differenti eziologie di fibrosi polmonare progressiva e l’uso concomitante o meno di antifibrotico. Sul fronte della sicurezza, il farmaco ha mostrato un profilo gestibile, sostanzialmente sovrapponibile a quello già osservato nello studio gemello su IPF. L’evento avverso più frequente è stato la diarrea, riportata nel 36,6% dei pazienti trattati con nerandomilast 18 mg, nel 29,5% di quelli trattati con 9 mg e nel 24,7% dei pazienti in placebo. È emerso che la diarrea era più frequente nei pazienti in trattamento concomitante con nintedanib, suggerendo un effetto additivo da considerare nella pratica clinica. Nella maggior parte dei casi si trattava di forme lievi o moderate, mentre la diarrea grave è stata rara (2,1% con 18 mg, 1,7% con 9 mg e 1,0% con placebo). Il tasso di interruzione definitiva del trattamento a causa di eventi avversi è stato complessivamente contenuto e simile nei tre gruppi (10,0% con 18 mg, 8,1% con 9 mg e 10,2% con placebo). Importante sottolineare che non sono stati osservati eventi avversi preoccupanti quali vasculiti, depressione o suicidalità. Per quanto riguarda i cosiddetti patient-reported outcomes (PROs), i cambiamenti nei punteggi relativi a dispnea, tosse e astenia sono risultati sostanzialmente simili tra i gruppi, senza differenze significative. Questo dato sottolinea che il beneficio osservato sulla funzione polmonare, seppur chiaro e statisticamente robusto, non si traduce nell’immediato in un miglioramento percepito dal paziente.

Dal punto di vista clinico, il risultato è da considerarsi innovativo: per la prima volta, un inibitore di PDE4B ha dimostrato un beneficio significativo nel rallentare il declino funzionale in un’ampia e variegata popolazione di pazienti con Fibrosi Polmonare Progressiva. Tuttavia, restano ancora alcune criticità: la mancanza di beneficio nei PROs, l’assenza di dati su mortalità, esacerbazioni acute o ospedalizzazioni e, non ultimo, il follow-up limitato a 52 settimane, che non consente di trarre conclusioni sulla sopravvivenza a lungo termine o sul controllo della progressione oltre l’anno. In conclusione, il FIBRONEER-PPF segna un passo avanti di grande rilevanza nella gestione delle fibrosi polmonari progressive non idiopatiche. Per la prima volta, un inibitore della PDE4B dimostra un effetto antifibrotico significativo e riproducibile in un’ampia e diversificata popolazione di PPF. Il beneficio, pur modesto e circoscritto alla FVC, appare clinicamente rilevante e apre alla possibilità di un impiego del nerandomilast sia in monoterapia sia in combinazione con nintedanib. Restano aperti interrogativi importanti, in particolare sul reale impatto a lungo termine e sull’identificazione dei pazienti che possano trarre il massimo vantaggio dal trattamento.

Per decenni, la terapia di prima linea della sarcoidosi polmonare è stata rappresentata dai glucocorticoidi sistemici. La scelta si è sempre basata su una tradizione consolidata e su una serie di evidenze di bassa qualità, piuttosto che su dati solidi derivati da trial randomizzati di ampie dimensioni. Nonostante la loro efficacia clinica, i corticosteroidi presentano limiti ben noti: recidive frequenti alla sospensione, necessità di terapie prolungate e un profilo di tossicità che include aumento ponderale, disturbi metabolici, osteoporosi, disturbi psichici e cardiovascolari. Per queste ragioni, da anni la comunità scientifica attendeva studi che valutassero in modo diretto alternative terapeutiche di prima linea.

In questo scenario si colloca il trial PREDMETH, recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine ³. Lo studio, multicentrico, randomizzato, open-label e di non inferiorità, ha coinvolto 138 pazienti naïve al trattamento con sarcoidosi polmonare sintomatica e compromissione funzionale, definita come FVC <90% o DL_CO <70% del predetto, oppure un declino significativo dei parametri respiratori nell’ultimo anno. I pazienti sono stati randomizzati in due bracci: il primo trattato con prednisone a dosaggio iniziale di 40 mg/die, scalato progressivamente fino a 10 mg/die a 16 settimane, e il secondo con methotrexate (inizio a 15 mg/settimana, incremento fino a 25 mg/settimana se tollerato). L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione percentuale della FVC predetta a 24 settimane. I risultati hanno mostrato un miglioramento sostanzialmente sovrapponibile nei due gruppi: +6,75% nel braccio prednisone e +6,11% nel braccio methotrexate. La differenza aggiustata, pari a –1,17%, ha confermato la non inferiorità del methotrexate rispetto al prednisone. Anche gli endpoint secondari hanno evidenziato una sostanziale equivalenza: DL_CO, FEV₁, biomarcatori sierici come il recettore solubile dell’IL-2 (sIL-2R), e soprattutto gli esiti riferiti dai pazienti (King’s Sarcoidosis Questionnaire, Fatigue Assessment Scale, EQ-5D-5L) hanno mostrato miglioramenti simili nei due gruppi di trattamento. Il profilo di sicurezza è apparso differente ma bilanciato. Nel gruppo prednisone sono stati osservati effetti collaterali tipici della terapia steroidea: incremento ponderale medio di circa 5 kg in 24 settimane, insonnia, aumento dell’appetito e disturbi dell’umore. Nel gruppo methotrexate, gli eventi più frequenti sono stati nausea, astenia e alterazioni della funzionalità epatica (nel 25% dei pazienti, con un 9% che ha presentato un aumento delle transaminasi > 3 volte il limite superiore della norma). Gli eventi avversi seri sono stati numericamente superiori nel gruppo methotrexate (7 casi) rispetto al gruppo prednisone (3 casi), ma senza differenze statisticamente significative.

L’analisi temporale dell’efficacia fornisce un’informazione clinicamente utile: il prednisone ha determinato un miglioramento rapido dei parametri funzionali respiratori già entro le prime 4 settimane, mentre l’effetto del methotrexate è stato più graduale, ma sostanzialmente equivalente a 24 settimane. Questo dato suggerisce che, nei pazienti con malattia particolarmente severa o rapidamente progressiva, possa avere senso valutare un approccio combinato, che preveda un breve ciclo iniziale di steroidi affiancato da methotrexate introdotto precocemente, con l’obiettivo di ridurre l’esposizione steroidea e mantenere l’efficacia terapeutica nel lungo termine. Lo studio presenta ovviamente alcune criticità. In primo luogo, il disegno open-label era inevitabile, data la diversità degli schemi posologici, ma comporta potenziali bias soprattutto sugli outcome riferiti dai pazienti. In secondo luogo, la durata dello studio (24 settimane) è relativamente breve rispetto alla storia naturale della sarcoidosi, che è una malattia cronica e recidivante. Non è quindi possibile, allo stato attuale, sapere se la non inferiorità del methotrexate si mantenga nel lungo termine, né quale sia il reale impatto sulle recidive dopo sospensione della terapia, aspetto ben evidenziato in trial precedenti con corticosteroidi. Inoltre, la popolazione arruolata era interamente olandese, e resta da verificare la generalizzabilità dei risultati a contesti etnici e geografici differenti. Infine, le dosi impiegate (prednisone iniziale a 40 mg/die e methotrexate fino a 25 mg/settimana) non riflettono in pieno le raccomandazioni più recenti, che spesso suggeriscono dosi iniziali più basse per entrambi i farmaci.

Nonostante queste limitazioni, il PREDMETH rappresenta una svolta storica nella gestione della sarcoidosi polmonare. Per la prima volta un trial randomizzato controllato di adeguata dimensione fornisce evidenza solida che methotrexate può essere considerato un’alternativa valida già come trattamento di prima linea, e non solo come farmaco di seconda scelta o steroide-sparing. La decisione terapeutica dovrà dunque basarsi su un’attenta valutazione individuale, discutendo con il paziente i pro e i contro di ciascuna opzione: la rapidità d’azione e la semplicità del prednisone contro il profilo più “cronico” e potenzialmente più sostenibile del methotrexate, al prezzo di un monitoraggio laboratoristico più stringente. In prospettiva, saranno necessari studi di follow-up a lungo termine e trial pragmatici in contesti real-world per chiarire la sostenibilità e l’impatto clinico di un approccio “steroid-sparing” fin dall’inizio della malattia.

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Ricevuto e accettato: 28/08/2025

Riferimenti bibliografici

1. Richeldi L, Azuma A, Cottin V, FIBRONEER-IPF Trial Investigators. Nerandomilast in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2025; 392:2193-2202. DOI
2. Maher TM, Assassi S, Azuma A, FIBRONEER-ILD Trial Investigators. Nerandomilast in patients with progressive pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2025; 392:2203-2214. DOI
3. Kahlmann V, Janssen Bonás M, Moor CC, PREDMETH Collaborators. First-line treatment of pulmonary sarcoidosis with prednisone or methotrexate. N Engl J Med. 2025; 393:231-242. DOI