Danno polmonare da amiodarone: dal caso clinico al briefing e debriefing in Pneumologia - una revisione narrativa| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La tossicità polmonare da amiodarone (APT) rappresenta una complicanza tanto rara quanto temibile della terapia antiaritmica con amiodarone. Il percorso diagnostico è ostacolato dall’estrema eterogeneità di presentazione che spazia da pneumopatie interstiziali subacute fino a quadri di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

In una popolazione tipicamente costituita da pazienti anziani, pluricomorbidi e spesso in politerapia, la distinzione fra l’APT e altre pneumopatie interstiziali, infezioni opportunistiche o neoplasie assume un’importanza centrale. L’assenza di reperti clinico-radiologici patognomonici fa sì che la corretta diagnosi richieda un approccio integrato che combini gli aspetti clinico-anamnestici con i reperti di imaging e con gli elementi derivati dall’interventistica pneumologica; in particolare il lavaggio broncoalveolare (BAL) con studio immunofenotipico e, in casi selezionati, la biopsia polmonare transbronchiale o la criobiopsia.

La terapia si basa sulla sospensione dell’amiodarone, sulla ridefinizione condivisa della strategia antiaritmica, sulla stratificazione della severità di malattia sia clinico-funzionale che radiologica e sull’impiego razionale di corticosteroidi sistemici la cui riduzione va eseguita in maniera graduale e prolungata nel tempo.

Presentiamo un caso clinico associato a una breve revisione narrativa della letteratura riportando inoltre la metodologia step-by-step del briefing e debriefing di équipe con l’obiettivo di far mantenere elevato il sospetto clinico di pneumotossicità da amiodarone nel processo di diagnostica differenziale.

Introduzione

La tossicità polmonare da amiodarone (APT) rappresenta una complicanza non frequente ma clinicamente rilevante della terapia antiaritmica, con manifestazioni che spaziano da forme subacute di pneumopatia interstiziale fino a quadri di insufficienza respiratoria rapidamente progressiva. Il riconoscimento precoce è spesso complesso, poiché i reperti clinici e radiologici possono sovrapporsi a numerose altre condizioni polmonari, soprattutto in pazienti anziani e pluricomorbidi. Presentiamo un caso clinico rappresentativo di sospetta APT come punto di partenza per discutere il percorso diagnostico, la diagnostica differenziale e le strategie di gestione. Il caso è integrato da una breve revisione narrativa della letteratura e da una descrizione pratica delle fasi di briefing e debriefing di équipe, con l’obiettivo di favorire un’identificazione tempestiva e una gestione coordinata di questa condizione.

Caso clinico

Uomo di 67 anni, ricoverato presso l’Unità di Terapia Intensiva Pneumologica dell’Ospedale San Donato di Arezzo con diagnosi di accesso di insufficienza respiratoria acuta ipossiemico normocapnica associata a infiltrati polmonari bilaterali.

L’anamnesi del paziente comprendeva una storia di fibrillazione atriale permanente con difficile rate-control e refrattaria alla cardioversione elettrica, in terapia continuativa con amiodarone 200 mg/die da circa 1 anno prima. Non precedenti respiratori noti. Ex blando fumatore (5-10 sigarette/die per circa 20 anni, cessato da circa 18 mesi), ex commerciante, non storia di esposizione a inalanti pneumotossici.

Il paziente si recava presso il Pronto Soccorso del nostro nosocomio per l’aggravarsi di una dispnea esordita circa 1 settimana prima, associata a lieve tosse secca in assenza di sintomatologia febbrile e/o modifiche significative dell’espettorato.

Alla TC del torace veniva riscontrato un diffuso ispessimento interstiziale bilaterale, maggiormente rappresentato ai lobi polmonari superiori (Fig. 1).

L’emogasanalisi di ingresso eseguita in corso di alti flussi nasali (HFNC) con flusso (Ve) 60 e FiO₂ 50%: pH 7,48, PaO₂ 68 mmHg, (valori standardizzati di PaO₂ 59mmHg); PaCO₂ 35 mmHg; SaO₂ 94%; PaO₂/FiO₂ 136; LAC 1,1 mmol/L; HCO₃ 26 mmol/L; nei limiti i restanti parametri vitali con una lieve ipotensione PA 100/60mmHg, battiti regolari e normofrequenti (FC 78bpm), peristalsi presente e alvo canalizzato e regolare. Agli esami ematici: leucocitosi neutrofila WBC 14 x 10^9/L, creatinina 1,46 (GFR 49 mL/min), PCR 1,1 mg/dL, PCT 0,40 ng/mL, negativa sierologia per atipici, antigenurie per Legionella e Pneumococco e tamponi nasofaringei per virus influenza A-B e per virus respiratorio sinciziale, negativa la ricerca di enterobacteriales produttori di carbapenemasi (CPE) e di Candida Auris. Abbiamo, inoltre, eseguito un pannello autoanticorpale comprensivo di fattore reumatore, ANA, ENA, DS-DNA, ANCA, profilo miositi (comprensivo di anti-Jo1, anti-MDA5) risultati nei limiti di norma secondo valori di riferimento laboratoristici.

Al momento dell’accesso in reparto il paziente era già in terapia antibiotica empirica con ceftriaxone 2 g/die che abbiamo ottimizzato con l’introduzione di azitromicina 500 mg/die.

Il giorno successivo l’ingresso il paziente è stato sottoposto a Broncoscopia Flessibile (FBS) con esecuzione di lavaggio broncoalveolare (BAL) inviato per esame citogramma alveolare, esame microbiologico completo comprensivo di film array, con riscontro esclusivo di Escherichia Coli multi-sensibile (10.000 – 100.000 UFC/ml). L’analisi del citogramma alveolare ha invece evidenziato la presenza di importante neutrofilia con componente linfocitaria CD8-predominante e inversione del rapporto CD4/CD8 (CD4/CD8 < 1). In particolare, la composizione differenziale era la seguente: macrofagi 23%, linfociti 21%, neutrofili 55%, eosinofili 1%. Il rapporto CD4/CD8 era pari a 0,44. Negativa è risultata la ricerca e ricerca di IgG specifiche/anticorpi precipitanti (precipitine) nel sospetto di polmonite di ipersensibilità.

Vista l’assenza di ceppi patogeni in numero significativo, la presenza di una terapia antibiotica empirica ad ampio-spettro già in corso, l’esposizione cronica a rate-control con amiodarone, il quadro radiologico interstiziale (seppur non perfettamente coerente con la “classica” presentazione del danno polmonare acuto da amiodarone) e il quadro immuno-citologico alveolare compatibile, abbiamo sottoposto il paziente a terapia steroidea sistemica con prednisone per os (40 mg/die) e modificato la terapia anti-aritmica sostituendo l’amiodarone con il sotalolo. A distanza di 10 giorni, a seguito del netto miglioramento clinico-laboratoristico e della riduzione dell’impegno polmonare all’Rx di controllo, il paziente è stato dimesso presso il proprio domicilio in ossigenoterapia convenzionale (1 Lpm) e terapia steroidea orale.

Al momento della dimissione abbiamo programmato un follow-up clinico, funzionale e radiologico seriato (prima visita di controllo a 14 giorni nel contesto del quale sarà prevista anche una rivalutazione dell’indicazione ad eventuale terapia antifibrotica in caso di evoluzione verso una forma fibrosante progressiva in accordo alle recenti linee guida) ¹. È stato impostato un programma di decalage graduale della terapia steroidea con durata complessiva di circa 6 mesi, modulato in base alla risposta clinica e radiologica con follow-up ambulatoriali ravvicinati programmati durante tutto il periodo di trattamento.

Discussione

L’amiodarone è un antiaritmico di classe III (classificazione di Vaughan-Williams) che ha come azione prevalente il blocco dei canali del potassio dei miocardiociti; tale blocco determina un incremento della durata del potenziale d’azione e un conseguente allungamento del periodo refrattario assoluto. Per questa sua azione è ampiamente impiegato in cardiologia per la prevenzione e il trattamento delle aritmie ventricolari e anche di quelle sopraventricolari.

L’esteso utilizzo in cronico di questa molecola ha evidenziato non solo la sua lunga emivita (stimata intorno ai 50/60 giorni) ma anche la sua tendenza all’accumulo e il suo profilo di tossicità multisistemica che interessa in particolare fegato, tiroide, cornee, cute e polmone ^2,3.

L’incidenza della tossicità polmonare da APT varia tra il 5% e il 13% ⁴ e rappresenta uno degli effetti collaterali più temibili. Si può palesare con un ampio spettro di manifestazioni cliniche (descritti sia casi con esordio lento graduale che evoluzioni rapidamente progressive), radiologiche e immuno-fenotipiche come: polmonite interstiziale, polmonite eosinofila acuta (AEP), polmonite organizzativa (OP), polmonite interstiziale non specifica (NSIP), quadri di danno polmonare acuto (ALI), fibrosi, forme nodulari/masse polmonari solitarie o con più ampio ed esteso coinvolgimento fino alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) ^5,6.

Questa estrema eterogeneità di presentazioni spiega come mai non esistano criteri istopatologici patognomonici né immunofenotipi specifici; la diagnosi resta integrata e di esclusione basata su un forte sospetto clinico, una radiologia compatibile, l’esclusione di possibili eziologie alternative e, in pazienti selezionati, da BAL e campioni bioptici ^5,6.

Ruolo della broncoscopia flessibile e del lavaggio bronco-alveolare

L’esame microbiologico esteso del BAL è cruciale per escludere con buona sensibilità la presenza di patogeni polmonari (es. Pneumocystis Jirovecii, CMV, Virus Respiratori) che possono dar luogo a quadri infiammatori interstiziali che simulano un APT ^7-10.

L’esclusione di infezioni concomitanti e di patogeni opportunisti assume un ruolo ancor più centrale in pazienti già immunocompromessi o in quelli nei quali si prevede l’introduzione di una terapia steroidea. Un BAL microbiologicamente negativo, infatti, pur non consentendo di escludere con assoluta certezza la presenza di ceppi patogeni polmonari potenzialmente pericolosi, ne abbatte significativamente la probabilità di presenza permettendo l’impiego di steroidi sistemici ad alte dosi con maggior sicurezza.

L’esecuzione di FBS con BAL permette altresì di documentare la presenza di alterazioni cellulari caratteristiche del paziente esposto ad amiodarone. Nel dettaglio, gli studi di Bedrossian, Mermolja, Martin e Myers hanno dimostrato come nella quasi totalità dei BAL eseguiti su pazienti in terapia con amiodarone fossero presenti macrofagi schiumosi (foam cells) con inclusioni citoplasmatiche caratteristiche (corpi lamellari o lamellar bodies) ^11-13.

Questo aspetto citologico peculiare è dovuto ad una particolare caratteristica dell’amiodarone; esso, infatti, è in grado di bloccare l’attività della fosfolipasi lisosomiale impedendo la corretta degradazione dei fosfolipidi. I macrofagi che, attraverso l’azione lisosomiale, naturalmente fagocitano ed eliminano detriti cellulari, corpi estranei e cellule morenti, a seguito di tale blocco vedono inibita la loro capacità di degradare fosfolipidi e vanno incontro a un loro patologico accumulo e assumono un aspetto “schiumoso” alla microscopia ^14,15.

Il binomio macrofagi schiumosi + corpi lamellari rappresenta la vera e propria impronta farmacologica di esposizione all’amiodarone pur non dando alcuna informazione circa lo sviluppo di tossicità polmonare da farmaco; infatti, come dimostrato da Bedrossian e Martin la presenza di questi reperti è costante e assolutamente indipendente dalla comparsa di danno polmonare conclamato.

Il loro reperto nel BAL, in assenza di clinica suggestiva o di imaging a supporto, non costituisce indicazione a sospensione del farmaco, ma semplicemente un elemento da tenere in considerazione nel caso in cui il paziente sviluppasse sintomatologia compatibile ^5,11,13.

L’altra grande indicazione all’esecuzione del BAL è lo studio dell’immuno-fenotipo linfocitario in corso di APT clinicamente manifesta. La caratterizzazione del pattern di infiammazione bronchiale può avere, infatti, delle ripercussioni cruciali sia da un punto di vista prognostico che terapeutico.

L’APT, quando clinicamente manifesta, si presenta come alveolite infiammatoria eterogena senza pattern ricorrenti o patognomonici che permettano di orientare la diagnosi verso un’origine amiodarone-relata ^9,16.

L’estrema eterogeneità dei quadri infiammatori alveolari è testimoniata dalle analisi immunoistochimiche condotte su lavaggio broncoalveolare riportate in letteratura, pur esistendo pattern apparentemente più frequenti di altri.

In tal senso la casistica di Akoun et al. descrive come prevalenti 2 pattern infiammatori alveolari: da un lato un’alveolite neutrofilico-monocitaria con rapporto CD4/CD8 conservato; dall’altro un’alveolite “HP-like” con prevalenza di linfociti T CD8 e rapporto CD4/CD8 < 1 ¹⁶.

Tuttavia, ad una revisione più attenta della letteratura, questa apparente dicotomia non viene confermata ed emergono profili infiammatori eterogenei; l’alveolite da APT può, infatti, manifestarsi come: alveolite linfocitaria con prevalenza T CD8 e rapporto CD4/CD8 < 1 (HP-like) ^16,17, alveolite mista con linfocitosi moderata (NSIP/OP like) ⁹, alveolite con ipereosinofilia (eosinofili > 25-30%) ¹⁸, alveolite con BAL normale ¹⁶, alveolite a prevalenza neutrofilica (DAD-like) ^9,16.

Questi studi lanciano un messaggio fondamentale: pur non esistendo un pattern infiammatorio patognomonico di APT, il BAL ha utilità centrale nell’esclusione di eziologie alternative, infezioni opportunistiche, neoplasie e per fenotipizzare il substrato infiammatorio alveolare ma di per sé non è diagnostico. La diagnosi resta di esclusione e integrata clinico-radiologica, supportata da BAL e in casi selezionati da campioni istologici ^9,16.

Ruolo delle biopsie transbronchiali e della criobiopsia polmonare

Una doverosa premessa: ad oggi non esistono trial randomizzati e case series specificamente rivolti all’APT; pertanto, quanto segue deriva, per analogia, da studi condotti su generiche interstiziopatie farmaco relate (DI-ILD).

Inoltre, coerentemente con l’eterogeneità dei pattern infiammatori che possono svilupparsi in corso di APT, non esiste nemmeno un reperto istologico patognomonico di “danno polmonare da amiodarone” sebbene vi siano quadri istologici (polmonite interstiziale cronica NSIP-like, OP o DAD/ARDS) che, nelle revisioni maggiori sembrano ricorrere con maggior frequenza risultando fortemente suggestive ^5,6,20.

La biopsia transbronchiale

La biopsia transbronchiale (TBLB) è una metodica di indagine endoscopica che attraverso una guida (fluoroscopia, ecografica o navigazione elettromagnetica) permette di prelevare materiale istologico dalle regioni più periferiche del polmone. Tali prelievi vengono eseguiti con un broncoscopio flessibile attraverso il cui canale operativo vengono fatte scorrere delle pinze bioptiche che consentono di campionare il tessuto polmonare ¹⁹.

La serie prospettica di Romagnoli et al. condotta su 44 pazienti con DI-ILD ha documentato come la biopsia transbronchiale tradizionale rappresenti una procedura con un buon rendimento diagnostico nella gran parte dei pazienti e con un tasso di complicanze relativamente basso ²¹. Tali dati sono risultati in linea con la grande casistica di Ensminger e Prakash che hanno sottoposto a biopsia 603 pazienti con malattia polmonare diffusa dimostrando come essa risultasse clinicamente utile (dove per “utilità” si intende non solo l’individuazione di reperti diagnostici ma anche la capacità di escludere diagnosi alternative) nel 75,9% dei casi con un tasso di complicanze dell’1,2% ²².

Pur avendo tassi di mortalità e complicanze legati alla procedura relativamente bassi, si tratta comunque di un esame invasivo a cui non possono essere sottoposti tutti i pazienti in maniera acritica soprattutto in considerazione del fatto che si tratta spesso di soggetti pluricomorbidi.

Non sono tuttavia presenti, ad oggi, indicazioni codificate specifiche alla TBB nell’APT e il razionale con il quale viene proposta deriva da case report e dati disponibili su ILD diffuse generiche ^6,21,22.

La TBLB può essere considerata in scenari selezionati:

1. quadro radiologico atipico di difficile interpretazione e diagnosi differenziale nonostante integrazione clinico-radiologica ⁶;
2. necessità di definire il pattern istologico di danno per una miglior razionalizzazione dell’approccio terapeutico ^6,20;
3. mancata o incompleta risposta clinico-radiologica nonostante sospensione dell’amiodarone ± terapia corticosteroidea ^10,20.

La criobiopsia polmonare

La criobiopsia (TBLC) è una tecnica diagnostica endoscopica, eseguita in corso di broncoscopia rigida e anestesia generale, che combina la broncoscopia flessibile ad una criosonda in grado di raggiungere temperature estremamente basse. Tale esame sfrutta il principio di Joule-Thomson secondo il quale la rapida espansione di un gas provoca un rapido gradiente termico negativo che in definitiva determina l’adesione del tessuto polmonare limitrofo ²³.

Nonostante sia oggetto di studio da un tempo relativamente più breve rispetto alla TBLB, la TBLC sta assumendo un ruolo di crescente importanza nello studio e nella diagnostica di ILD indeterminate.

In tal senso l’ampia revisione della letteratura e metanalisi condotte da Johannson e da Rodrigues assumono una notevole importanza dimostrando per la TBLC un’accuratezza diagnostica elevata (più dell’80% nei centri con maggiore esperienza) pur in presenza di un tasso di complicanze maggiore rispetto alla TBLB tradizionale ^24,25.

Nonostante il numero di complicanze sia superiore rispetto alla TBLB (su tutte il rischio di pneumotorace e quello di sanguinamento) l’aspetto determinante che ne ha affermato l’impiego nel percorso diagnostico delle ILD è la significativa riduzione del tasso di mortalità (0,6 vs 1,7%) rispetto alla biopsia polmonare chirurgica video-assistita (VATS) ²⁵.

Anche in questo caso, come per la TBLB, non esistono studi o trial randomizzati che individuino indicazioni specifiche su quali pazienti candidare a criobiopsia e la sua eventuale esecuzione segue i principi generali applicati alle ILD indeterminate.

Nello specifico, la TBLC va proposta soltanto nei casi in cui siano soddisfatti i seguenti criteri:

1. il quadro clinico e le condizioni cliniche generali sono permissive per l’esecuzione della procedura in sicurezza; in altre parole, il general status del paziente deve essere tale da garantirgli di tollerare l’esame ^26,27;
2. la diagnosi resta ancora incerta nonostante l’integrazione di aspetti anamnestici, clinica, reperti radiologici ed esiti di approfondimenti endoscopici (BAL± TBLB) e in cui la corretta definizione diagnostica è ragionevolmente in grado di modificare la strategia terapeutica o la prognosi ^26,27;
3. il centro presso cui viene eseguita la procedura è esperto e in grado di garantire una gestione intensiva e/o una conversione in revisione chirurgica in caso di complicanze ²⁶.

Strategia terapeutica

Attualmente non esistono linee guida standardizzate né trial clinici randomizzati che definiscano in modo univoco la strategia terapeutica da seguire in caso di APT. I dati in letteratura derivano per lo più da schemi terapeutici condivisi che si sono dimostrati efficaci in case report e serie osservazionali condotti su interstiziopatie generiche o DI-ILD.

Le evidenze più importanti possono essere così riassunte:

1. Interruzione immediata della terapia con amiodarone una volta posto in sospetto clinico-radiologico ^5,6,11. L’importanza di questo passaggio è sottolineata dall’evidenza che, nelle forme meno severe di tossicità, la sola cessazione della terapia è in grado di bloccare la progressione del danno polmonare ⁶. In relazione a questo gli autori sottolineano come spesso non ci si debba aspettare una risoluzione immediata della sintomatologia e dei reperti radiologici una volta interrotta la terapia poiché, a causa della lunga emivita del farmaco e della sua tendenza all’accumulo, la risposta potrebbe ritardare ed essere anche anticipata da un apparente peggioramento ³.
2. Stratificare rigorosamente la severità del coinvolgimento polmonare correlando la sintomatologia, con lo stretto monitoraggio dei parametri vitali (SpO₂, PaO₂, rapporto PaO₂/FiO₂), il pattern radiologico alla TC del torace (soprattutto in termini di quota di polmone coinvolto) e il decadimento della funzione polmonare. Questo passaggio è di fondamentale importanza perché consente di stabilire sia l’intensità di cura necessaria che il setting (intensivo o meno) in cui deve essere gestito il paziente ^3,5. Di particolare rilevanza in questo contesto è il lavoro di Mankikian che sottolinea l’importanza di una corretta stratificazione della severità dei pazienti dimostrando la stretta correlazione tra grado di dispnea, severità dell’ipossiemia, estensione del coinvolgimento polmonare alla TC e prognosi sfavorevole ²⁸;
3. Impiego di corticosteroidi sistemici ^3,5. L’intensità e la durata della terapia steroidea variano in relazione alla severità del quadro; infatti, pur ribadendo come ciascun trattamento vada modulato sul singolo paziente, i principali lavori che illustrano gli schemi di terapia cortisonica individuano due macroaree di trattamento (Tab. I). Indipendentemente dalla dose di partenza e dalla quantità di steroide somministrato, tutti i principali studi concordano sulla necessità di un decalage lento e graduale della terapia steroidea con stretto monitoraggio clinico. In particolare, i lavori di Wolkove e Papiris sottolineano come, in relazione alla lunga emivita dell’amiodarone e alla sua tendenza all’accumulo, il tapering vada prolungato per 4-12 mesi in relazione alla risposta clinico-radiologia e alla severità del quadro di esordio ^3,5. Un’ulteriore conferma della necessità di un down-grading terapeutico cauto e lento è data dai molteplici casi di riacutizzazione e aggravamento del quadro polmonare a seguito di interruzioni troppo brusche della terapia con cortisone ^34,35.
4. Adeguato supporto respiratorio in caso di insufficienza respiratoria titolando la FiO₂ per raggiungere un target SpO₂ di 92-96% ricorrendo, se necessario, anche a ventilazione non invasiva (NIV) o ventilazione meccanica invasiva (IMV). L’utilizzo di FiO₂ troppo elevate o di volumi correnti non protettivi, è sconsigliato per il rischio di esacerbazione del danno polmonare ^3,5,36.
5. Ridefinizione congiunta della strategia antiaritmica dopo la sospensione dell’amiodarone. Tale passaggio va sempre condiviso con il cardiologo, considerando lo switch ad altri antiaritmici, il possibile impiego di strategie ablative o il ricorso a dispositivi impiantabili (ICD, implantable cardioverter-defibrillator).

Rimane ancora scarsamente esplorata l’efficacia del trattamento antifibrotico con i farmaci attualmente in commercio nelle forme croniche di APT con esiti fibrotici. Tra i pochi dati a disposizione, ci sono quelli derivati da uno studio condotto da Card et al. su cavie animali, che ha dimostrato la capacità di pirfenidone di ridurre la fibrosi in polmoni di criceti cui era stato somministrato amiodarone endotracheale. Tale effetto, tuttavia, veniva ottenuto soltanto se la somministrazione di pirfenidone veniva iniziata 7 giorni prima dell’introduzione della terapia con amiodarone, svelando un effetto protettivo che sembra estrinsecarsi prevalentemente sulle modificazioni acute indotte da amiodarone ³⁷.

Briefing e debriefing

Il briefing è una breve riunione standardizzata, svolta prima di un’attività clinica, finalizzata a chiarire ruoli e responsabilità, consolidare il lavoro di équipe, definire gli obiettivi assistenziali e favorire la collaborazione tra i professionisti coinvolti ³⁸. Nel contesto della terapia intensiva, assume una funzione riflessiva, critica e organizzativa consentendo di integrare i dati clinici del paziente in un modello operativo condiviso, esplicitando le principali diagnosi differenziali, il beneficio clinico atteso e i rischi associati alle diverse opzioni diagnostico-terapeutiche.

Il “debriefing” è invece una re-discussione strutturata che viene eseguita dopo un evento clinico durante la quale si ripercorrono gli snodi decisionali critici con l’obiettivo di analizzare performance e processi, identificare criticità e “punti deboli”, consolidare ciò che ha funzionato e condividere azioni correttive o migliorative. Permette in ultima analisi la riconciliazione dei nuovi dati ottenuti aggiornando in maniera continua e dinamica il piano di cura e l’intensità assistenziale richieste.

Il suo ruolo è cruciale nel setting pneumologico intensivo perché permette di far fronte in maniera efficace a due frequenti bias: l’inerzia terapeutica (cioè la tendenza di ritardare l’escalation terapeutica nonostante lo scadimento delle condizioni generali del paziente) e l’escalation difensiva (cioè l’incremento dell’intensità e aggressività terapeutica in assenza di un razionale clinico coerente).

Nel caso della ATP, dove il quadro è spesso rapidamente evolutivo con una diagnosi frequentemente complessa, la condivisione immediata di un modello interpretativo coerente, l’identificazione degli obiettivi (e dei limiti) terapeutici e la definizione di una strategia di cura unitamente alla verifica della gestione degli snodi critici e all’analisi di errori e di pattern disfunzionali garantiscono un’ottimizzazione del percorso e della qualità delle cure.

Nel caso specifico, la stesura di questo manoscritto è stata strettamente legata all’applicazione sistematica dei momenti di debriefing nella nostra pratica clinica quotidiana. La ricorrente discussione del caso nel corso dei debriefing ha infatti rappresentato lo stimolo iniziale per una riflessione critica sull’argomento, ampliata attraverso un journal club interno alla nostra UOC. Il percorso intrapreso ha consentito di integrare l’esperienza clinica con lo studio e la revisione della letteratura, favorendo un approccio formativo e multidisciplinare che ha costituito il razionale per la stesura del presente lavoro.

Conclusioni

La tossicità polmonare da amiodarone resta una diagnosi complessa, priva di reperti patognomonici radiologici e cito/istologici. La grande eterogeneità di presentazione unitamente alla grande variabilità di manifestazione sintomatologica in pazienti frequentemente pluricomorbidi e con elevata complessità clinica richiedono pertanto, come descritto nei capitoli precedenti, un percorso integrato che coniughi l’esclusione ragionata delle varie diagnosi differenziali con la corretta selezione della strategia terapeutica e la tempestività di cura.

Le competenze tecniche sono essenziali perché forniscono informazioni cruciali per raggiungere la corretta diagnosi; tuttavia, l’eterogeneità di manifestazioni cliniche e radiologiche, unita alla complessità e alla policomorbilità del paziente cui normalmente ci si trova di fronte fanno sì che l’esito clinico dipenda in maniera cruciale dalla qualità del processo decisionale. In questo senso briefing/debriefing rappresentano strumenti di alto valore garantendo l’allineamento del razionale terapeutico con obiettivi e limiti di trattamento e permettendo di abbattere il rischio di decisioni non proporzionate alla fragilità e all’aspettativa di vita del paziente.

Ringraziamenti

Gli autori desiderano ringraziare il paziente per aver prestato il suo consenso alla descrizione del caso e per la fiducia riposta nel nostro lavoro quotidiano.

History

Ricevuto/Received: 30/12/2025

Accettato/Accepted: 18/05/2026

Figure e tabelle

Figura 1.Quadro TC d’ingresso.

Riferimenti bibliografici

1. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L. Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults: an official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022; 205:e18-e47. DOI
2. Hamilton D, Nandkeolyar S, Lan H. Amiodarone: a comprehensive guide for clinicians. Am J Cardiovasc Drugs. 2020; 20:549-558. DOI
3. Wolkove N, Baltzan M. Amiodarone pulmonary toxicity. Can Respir J. 2009; 16:43-48. DOI
4. Ernawati DK, Stafford L, Hughes JD. Amiodarone-induced pulmonary toxicity. Br J Clin Pharmacol. 2008; 66:82-87. DOI
5. Papiris SA, Triantafillidou C, Kolilekas L. Amiodarone: review of pulmonary effects and toxicity. Drug Saf. 2010; 33:539-558. DOI
6. Schwaiblmair M, Berghaus T, Haeckel T. Amiodarone-induced pulmonary toxicity: an under-recognized and severe adverse effect?. Clin Res Cardiol. 2010; 99:693-700. DOI
7. Ohar JA, Jackson F, Dettenmeier PA. Bronchoalveolar lavage cell count and differential are not reliable indicators of amiodarone-induced pneumonitis. Chest. 1992; 102:999-1004. DOI
8. Meyer KC. The role of bronchoalveolar lavage in interstitial lung disease. Clin Chest Med. 2004; 25:637-649. DOI
9. Coudert B, Bailly F, Lombard JN. Amiodarone pneumonitis. Bronchoalveolar lavage findings in 15 patients and review of the literature. Chest. 1992; 102:1005-1012. DOI
10. Skeoch S, Weatherley N, Swift AJ. Drug-induced interstitial lung disease: a systematic review. J Clin Med. 2018; 7:356. DOI
11. Bedrossian CW, Warren CJ, Ohar J. Amiodarone pulmonary toxicity: cytopathology, ultrastructure, and immunocytochemistry. Ann Diagn Pathol. 1997; 1:47-56. DOI
12. Mermolja M, Rott T, Debeljak A. Cytology of bronchoalveolar lavage in some rare pulmonary disorders: pulmonary alveolar proteinosis and amiodarone pulmonary toxicity. Cytopathology. 1994; 5:9-16. DOI
13. Martin WJ, Rosenow EC. Amiodarone pulmonary toxicity. Recognition and pathogenesis (Part 2). Chest. 1988; 93:1242-1248. DOI
14. Reasor MJ, Ogle CL, Walker ER, Kacew S. Amiodarone-induced phospholipidosis in rat alveolar macrophages. Am Rev Respir Dis. 1988; 137:510-518. DOI
15. Martin WJ, Standing JE. Amiodarone pulmonary toxicity: biochemical evidence for a cellular phospholipidosis in the bronchoalveolar lavage of human subjects. J Pharmacol Exp Ther. 1988; 244:774-779.
16. Akoun GM, Cadranel JL, Blanchette G. Bronchoalveolar lavage cell data in amiodarone-associated pneumonitis. Evaluation in 22 patients. Chest. 1991; 99:1177-1182. DOI
17. Camus P, Bonniaud P, Fanton A. Drug-induced and iatrogenic infiltrative lung disease. Clin Chest Med. 2004; 25:479-519. DOI
18. LeVee A, Trieu M, Bhattacharyya S. Eosinophilic pneumonia: a rare manifestation of amiodarone toxicity diagnosed using traditional bronchoscopy. Respir Med Case Rep. 2019; 27:100856. DOI
19. Herout V, Heroutova M, Merta Z. Transbronchial biopsy from the upper pulmonary lobes is associated with increased risk of pneumothorax - a retrospective study. BMC Pulm Med. 2019; 19:56. DOI
20. Spagnolo P, Bonniaud P, Rossi G. Drug-induced interstitial lung disease. Eur Respir J. 2022; 60:2102776. DOI
21. Romagnoli M, Bigliazzi C, Casoni G. The role of transbronchial lung biopsy for the diagnosis of diffuse drug-induced lung disease: a case series of 44 patients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2008; 25:36-45.
22. Ensminger SA, Prakash UB. Is bronchoscopic lung biopsy helpful in the management of patients with diffuse lung disease?. Eur Respir J. 2006; 28:1081-1084. DOI
23. Gasparini S, Bonifazi M. Cryobiopsy for interstitial lung diseases. J Bronchology Interv Pulmonol. 2016; 23:4-6. DOI
24. Johannson KA, Marcoux VS, Ronksley PE. Diagnostic yield and complications of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease. A systematic review and metaanalysis. Ann Am Thorac Soc. 2016; 13:1828-1838. DOI
25. Rodrigues I, Estêvão Gomes R, Coutinho LM. Diagnostic yield and safety of transbronchial lung cryobiopsy and surgical lung biopsy in interstitial lung diseases: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev. 2022; 31:210280. DOI
26. Hetzel J, Maldonado F, Ravaglia C. Transbronchial cryobiopsies for the diagnosis of diffuse parenchymal lung diseases: expert statement from the cryobiopsy working group on safety and utility and a call for standardization of the procedure. Respiration. 2018; 95:188-200. DOI
27. Colella S, Haentschel M, Shah P. Transbronchial lung cryobiopsy in interstitial lung diseases: best practice. Respiration. 2018; 95:383-391. DOI
28. Mankikian J, Favelle O, Guillon A. Initial characteristics and outcome of hospitalized patients with amiodarone pulmonary toxicity. Respir Med. 2014; 108:638-646. DOI
29. Terzo F, Ricci A, D’Ascanio M. Amiodarone-induced pulmonary toxicity with an excellent response to treatment: a case report. Respir Med Case Rep. 2019; 29:100974. DOI
30. Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV. A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm. 2007; 4:1250-1259. DOI
31. Conte P, Ascierto PA, Patelli G. Drug-induced interstitial lung disease during cancer therapies: expert opinion on diagnosis and treatment. ESMO Open. 2022; 7:100404. DOI
32. Eaden JA, Skeoch S, Waterton JC. How consistently do physicians diagnose and manage drug-induced interstitial lung disease? Two surveys of European ILD specialist physicians. ERJ Open Res. 2020; 6:00286-2019. DOI
33. Soleimani A, Bavandpour Karvane H, Mortezazadeh M. Early amiodarone pneumonitis: a case report. Clin Case Rep. 2022; 10:e6808. DOI
34. Powell CA, Modi S, Iwata H. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies. ESMO Open. 2022; 7:100554. DOI
35. Joelson J, Kluger J, Cole S. Possible recurrence of amiodarone pulmonary toxicity following corticosteroid therapy. Chest. 1984; 85:284-286. DOI
36. Helms J, Catoire P, Abensur Vuillaume L. Oxygen therapy in acute hypoxemic respiratory failure: guidelines from the SRLF-SFMU consensus conference. Ann Intensive Care. 2024; 14:140. DOI
37. Card JW, Racz WJ, Brien JF. Differential effects of pirfenidone on acute pulmonary injury and ensuing fibrosis in the hamster model of amiodarone-induced pulmonary toxicity. Toxicol Sci. 2003; 75:169-180. DOI
38. King HB, Battles J, Baker DP, TeamSTEPPS™. Team Strategies and Tools to Enhance Performance and Patient Safety. Advances in patient safety: new directions and alternative approaches (Vol. 3: Performance and Tools). Agency for Healthcare Research and Quality (US): Rockville (MD); 2008.