Il nuovo vaccino 21-valente per gli adulti: un passo avanti per una più ampia protezione pneumococcica | Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Lo Streptococcus pneumoniae (pneumococco) è un batterio anaerobio facoltativo Gram-positivo, classificato in sierotipi in base al suo polisaccaride capsulare, considerato un importante fattore di virulenza. Secondo i vari rapporti pubblicati, si stima che esistano più di 100 sierotipi pneumococcici a partire dal 2020. Lo pneumococco si trasmette principalmente per contatto umano tramite goccioline respiratorie da un individuo con colonizzazione pneumococcica nelle vie respiratorie superiori. L’infezione da pneumococco è associata a una morbilità e mortalità sostanziali in tutto il mondo, con il carico più elevato osservato nei bambini di età inferiore ai 5 anni e negli anziani, e continua a essere la principale causa di infezione delle vie aeree inferiori, prevenibile con la vaccinazione a livello globale. Le manifestazioni della malattia pneumococcica variano in gravità da infezioni non invasive delle mucose respiratorie, come l’otite media e la bronchite, a infezioni gravi e potenzialmente letali. La malattia pneumococcica invasiva è la manifestazione più grave, che spesso richiede il ricovero ospedaliero e causa incremento del rischio di mortalità. I vaccini anti-pneumococcici possono essere classificati come vaccini polisaccaridici (PPSV) o coniugati (PCV). Questi vaccini differiscono nel contenuto dei sierotipi, con la formazione di anticorpi diretti contro la capsula che forniscono protezione. Tuttavia, la risposta immunitaria è generalmente sierotipo-specifica, rendendo fondamentale l’utilizzo di vaccini mirati ai sierotipi circolanti più diffusi. Recentemente è stato proposto un nuovo vaccino pneumococcico polisaccaridico coniugato 21-valente (V116), che contiene i sierotipi noti per contribuire alla patogenicità degli pneumococchi negli adulti. Negli Stati Uniti, i dati di sorveglianza del 2019 mostrano che i sierotipi del vaccino V116 causano circa l’85% dei casi di malattie pneumococciche invasive negli adulti di età pari o superiore a 65 anni, il 30% dei quali è attribuibile a otto sierotipi non presenti in nessun altro vaccino autorizzato.

Il ruolo delle infezioni nelle patologie croniche respiratorie

Le patologie respiratorie croniche – come asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), bronchiectasie e pneumopatie infiltrative diffuse (ILD) - sono associate a un significativo carico di morbidità e mortalità. Le infezioni respiratorie, in particolare quelle causate da Streptococcus pneumoniae, svolgono un ruolo cruciale nell’esacerbare, accelerare e talvolta avviare il decorso di queste condizioni. In questa prima parte dell’articolo viene esplorato l’impatto clinico, fisiopatologico e preventivo delle infezioni, con particolare attenzione alle infezioni da pneumococco e alla vaccinazione.

Asma

Nel contesto dell’asma bronchiale, le infezioni respiratorie rivestono un ruolo critico sia in termini di precipitazione delle esacerbazioni che di modifica della storia naturale della malattia. Le evidenze mostrano che le infezioni acute da virus respiratori, microorganismi atipici o batteri sono presenti in circa il 40% dei pazienti adulti in fase di esacerbazione d’asma (38,8% virus, 8,3% agenti atipici, 7,1% batteri) ¹. Tale associazione dipende da alterazioni innate e adattive dell’immunità dell’ospite che possono ritardare la clearance virale e causare maggior danno epiteliale ². Inoltre, l’infiammazione delle vie aeree propria dell’asma (iper-reattività bronchiale, rimodellamento, iperplasia delle ghiandole mucose) può facilitare la colonizzazione e la persistenza di patogeni ³.

Sul piano clinico, ciò implica che le infezioni non solo scatenano esacerbazioni, ma possono contribuire - nel tempo - al peggioramento del controllo dell’asma, all’aumento della frequenza delle crisi, e alla progressione del rimodellamento delle vie aeree ⁴.

Diversi studi epidemiologici hanno messo in evidenza un’associazione tra asma e polmoniti e infezioni invasive da pneumococco (IPD). In particolare, una meta-analisi pubblicata nel 2020 su 8 studi (con 8.877 casi di IPD e 78.366 controlli) ha confermato che l’asma è associata ad un aumento del rischio di malattia pneumococcica invasiva (OR 2,44; 95% CI 2,02-2,96) ⁵.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Le infezioni croniche assumono un ruolo significativo nella patogenesi e nella progressione della BPCO. In particolare, la presenza di microrganismi potenzialmente patogeni nelle vie aeree, anche in fasi clinicamente stabili, favorisce un’infiammazione persistente, un aumento della frequenza delle riacutizzazioni e un peggioramento della funzione polmonare. In diversi studi di coorte è stato osservato che i soggetti con BPCO presentano una incidenza 2,5 volte superiore di malattie invasive batteriche rispetto alla popolazione generale, suggerendo una vulnerabilità sistemica alle infezioni ^6,7.

Dal punto di vista meccanistico, la disfunzione dei meccanismi di difesa delle vie aeree - quali il trasporto mucociliare alterato, la produzione eccessiva di muco e l’alterata attività macrofagica - genera un ambiente favorevole alla colonizzazione microbica e alla formazione di biofilm: ciò determina un’attivazione immunitaria cronica e la liberazione di mediatori pro-infiammatori e proteasi con danno strutturale delle vie aeree ⁸.

Inoltre, l’alterazione della microflora polmonare (microbiota) nei pazienti con BPCO, con prevalenza aumentata di Proteobacteria e riduzione della diversità batterica, è stata correlata a un maggior rischio di riacutizzazioni e mortalità: ciò rende le infezioni croniche non solo un fattore scatenante delle riacutizzazioni, ma un vero e proprio driver della malattia ⁹.

Per quanto riguarda lo S. pneumoniae, in primo luogo, è stato riportato che la BPCO più che raddoppia il rischio di malattia pneumococcica invasiva rispetto alla popolazione generale ^10,11.

In secondo luogo, l’infezione pneumococcica può agire da fattore precipitante nelle riacutizzazioni della BPCO e aggravarne l’andamento clinico: in uno studio italiano su pazienti in fase di stabilità, nel 27% dei campioni di espettorato era stato isolato S. pneumoniae, e sebbene il numero di riacutizzazioni attribuibili direttamente al batterio fosse basso (0,31 per 100 persone/mese), la presenza del microrganismo suggerisce un potenziale ruolo nell’instabilità della malattia ¹¹.

Infine, l’infezione pneumococcica nei pazienti con BPCO non solo comporta l’incremento del rischio di polmonite acquisita in comunità, ma è anche associata ad altre complicanze sistemiche: uno studio recente che ha valutato pazienti con BPCO e isolamento documentato di S. pneumoniae ha evidenziato un aumento significativo del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori nel breve periodo ¹².

Si può quindi dedurre come l’infezione da S. pneumoniae nei pazienti con BPCO rappresenti un elemento patogenetico critico: può aggravare la malattia polmonare e contribuire a esiti sistemici negativi.

Bronchiectasie

In pazienti affetti da bronchiectasie, le infezioni rivestono un ruolo cruciale nella genesi, progressione e aggravamento della malattia. Il modello patogenetico oggi più riconosciuto è quello della “vicious vortex” o «vortice vizioso»: un danno strutturale alle vie aeree (dilatazione bronchiale irreversibile, riduzione della clearance mucociliare) facilita la ritenzione di secrezioni e la colonizzazione da parte di microrganismi; questi ultimi promuovono l’infiammazione persistente, in particolare di tipo neutrofilo, che a sua volta causa ulteriore danno bronchiale e peggioramento della funzione polmonare ^13,14.

In particolare, l’infezione cronica o la «colonizzazione» a livello bronchiale da parte di batteri quali Pseudomonasaeruginosa, Hemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae è stata associata a peggiori esiti clinici: maggiore frequenza di riacutizzazioni, peggioramento della funzione respiratoria, incremento della mortalità e peggior qualità di vita ^15,16.

Oltre ai batteri, anche i virus sembrano svolgere un ruolo importante: nelle esacerbazioni fino al ~20-50% dei casi è stata documentata la presenza di agenti virali respiratori, quali Rhinovirus, Influenza virus A/B, Coronavirus e Respiratory syncytial virus (RSV) ^17,18. Questi virus possono agire come trigger dell’esacerbazione, indebolendo le difese delle vie aeree, favorendo la sovra-infezione batterica o incrementando localmente l’infiammazione.

In termini clinici, l’identificazione e l’appropriata gestione delle infezioni (croniche o acute) – mediante colture dell’espettorato, valutazione della carica microbica, trattamento antibiotico e profilassi vaccinale – risultano fondamentali per un buon controllo della malattia e per rallentarne la progressione.

Nel contesto delle bronchiectasie, il ruolo dello S. pneumoniae è meno ben definito rispetto ad altri patogeni tipici, Pseudomonas e Haemophilus. Dati dal Registro europeo delle bronchiectasie (EMBARC) mostrano come lo S. pneumoniae venga isolato nell’8,5% (1.032 casi) dei campioni di espettorato analizzati, e sia quindi al 5° posto tra i batteri più isolati dopo P. aeruginosa (25,1%), H. influenzae (23,6%), Enterobacteriaceae (15,9%) e S. aureus (8,6%) ¹⁹.

Nuovi dati epidemiologici disponibili grazie al next-generation metagenomic sequencing, sempre su dati EMBARC, mostrano che la famiglia degli streptococchi, di cui S. pneumoniae fa parte, sia più comune in pazienti con bronchiectasie provenienti dall’Europa nord-occidentale rispetto all’Europa meridionale ²⁰.

Sul piano patogenetico, S. pneumoniae può esercitare un ruolo attraverso più meccanismi: la colonizzazione o l’infezione acuta possono determinare danno epiteliale bronchiale, peggioramento della clearance mucociliare, infiammazione neutrofilica persistente e promuovere il ciclo «danno-infezione-infiammazione» tipico delle bronchiectasie ²¹.

Pneumopatie infiltrative diffuse

Nei pazienti affetti da ILD, incluse le forme fibrosanti e la Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF), le infezioni respiratorie rivestono un ruolo clinico e patogenetico di crescente rilevanza. In primo luogo, le infezioni sia virali che batteriche possono contribuire all’insorgenza e/o alla progressione della malattia fibrosante ^22,23.

In secondo luogo, le infezioni possono fungere da trigger per le esacerbazioni acute di malattia ²³. In terzo luogo, studi più recenti sul microbiota polmonare indicano che una disbiosi delle comunità microbiche bronchiali (aumentata carica batterica, alterata composizione) si associa a più rapido declino funzionale e maggiore mortalità nei soggetti con ILD fibrosanti ²⁴.

Da un punto di vista fisiopatologico, l’ipotesi è che le infezioni - o la persistenza di microrganismi - possano indurre danno alveolare persistente, alterare la risposta immunitaria epiteliale, attivare la cascata infiammatoria e coagulativa, predisporre a una risposta di riparazione aberrante con attivazione dei fibroblasti e deposizione di matrice extracellulare, fino alla fibrosi ²⁵.

I gruppi a rischio da sottoporre a vaccinazione

Limitatamente alla popolazione adulta, il Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2023-2025 è coerente con le raccomandazioni dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) nell’identificare due macroscopiche categorie di rischio in cui la vaccinazione antipneumococcica è raccomandabile: l’età ≥ 60 anni (ma prioritariamente ≥ 65 anni, con l’obiettivo di raggiungere almeno il 75% di copertura vaccinale in questo sottogruppo) e la presenza di patologie croniche o immunocompromissione (Tab. I) ²⁶.

Queste raccomandazioni sono sottese da dati di letteratura: infatti, tra gli adulti di età compresa tra 50 e 64 anni, il 67% degli episodi di malattia pneumococcica invasiva (IPD) si verifica in soggetti affetti da almeno una patologia cronica o da una condizione di immunocompromissione e gli adulti con ≥2 patologie croniche presentano un’incidenza di infezione pneumococcica simile a quella dei soggetti immunocompromessi ²⁷. L’età avanzata costituisce in sé un fattore di rischio riconosciuto per l’infezione pneumococcica, per effetto dell’immunosenescenza e della conseguente aumentata suscettibilità ²⁸. Inoltre, la prevalenza di patologie croniche aumenta con l’età e, negli Stati Uniti, raggiunge il 93% negli adulti di 65 anni e oltre, rispetto al 59,5% tra i 18 e i 34 anni ²⁹.

Cumulativamente, circa tre quarti (76,4%) degli adulti statunitensi presentano almeno una patologia cronica, e oltre la metà (51,4%) è affetta da più patologie croniche. Similmente, in Italia, circa il 40% della popolazione presenta almeno una patologia cronica, con percentuali che superano il 60% negli over 65 ³⁰.

Indipendentemente dal criterio di età, la vaccinazione antipneumococcica è altresì raccomandata in tutti i soggetti adulti afferenti a una o più tra le seguenti categorie a rischio:

1. Malattie respiratorie croniche: BPCO, asma, bronchiectasie e pneumopatie infiltrative diffuse si associano a un rischio aumentato di infezioni pneumococciche, riacutizzazioni e complicanze sostenute da queste ^31,32. In Europa, l’incidenza di polmonite acquisita in comunità (CAP) è risultata oltre 20 volte superiore nelle persone con BPCO (22,4 per 1.000 persone/anno) rispetto alla popolazione generale (1,07-1,2 per 1.000 persone/anno), con un’incidenza proporzionalmente maggiore nei soggetti con FEV₁ < 50% del predetto ³³. In altri studi, il rischio di malattia pneumococcica invasiva è risultato cinque volte più alto nelle persone con BPCO o fibrosi polmonare e doppio nei soggetti con asma rispetto alla popolazione generale ³⁴. Un recente studio prospettico su 120 pazienti ospedalizzati per riacutizzazione di BPCO ha evidenziato una minor necessità di ventilazione meccanica (43% vs 60%) e una degenza media più breve nel gruppo dei vaccinati ³⁵. Anche il fumo di tabacco, pur non rientrando tra le indicazioni previste da PNPV, aumenta il rischio di colonizzazione nasofaringea da S. pneumoniae e la probabilità di sviluppare polmonite invasiva compromettendo l’integrità delle mucose. Diverse evidenze hanno dimostrato che il fumo di sigaretta è tra i principali fattori di rischio indipendenti per la malattia pneumococcica invasiva tra gli adulti immunocompetenti e impatta sulla mortalità, che è più alta nei fumatori attivi (4,9%) rispetto agli ex fumatori (2,6%) e ai non fumatori (4,3%) ^36-38.
2. Malattie neurologiche: disturbi neuromuscolari che compromettono la funzionalità respiratoria, come sclerosi laterale amiotrofica, sclerosi multipla, neuropatie periferiche, distrofie muscolari e altri, aumentano significativamente il rischio di complicanze secondarie a infezioni respiratorie. La debolezza dei muscoli respiratori e la ridotta capacità di clearance delle secrezioni, infatti, facilitano colonizzazioni e infezioni e ne complicano la gestione ³⁹.
3. Malattie cardiovascolari: condizioni come scompenso cardiaco, cardiopatia ischemica e valvolare e cardiomiopatie sono associate a un rischio più elevato di esiti gravi in seguito a infezioni pneumococciche, soprattutto con coinvolgimento respiratorio. In questa popolazione, la vaccinazione non solo previene la polmonite pneumococcica, ma riduce anche il rischio di complicanze cardiovascolari secondarie all’infezione ^40,41.
4. Insufficienza renale/surrenalica cronica e sindrome nefrosica: la polmonite nei pazienti con malattia renale cronica è associata a un aumento dei ricoveri, degli eventi cardiovascolari e della mortalità, che è stata riportata essere da 14 a 16 volte superiore rispetto alla popolazione generale ⁴². Il rischio di polmonite durante il ricovero e di mortalità entro 30 giorni aumenta con il peggiorare della funzione renale nei pazienti con malattia renale cronica. L’insufficienza renale terminale, inoltre, si associa a immunodepressione acquisita per l’accumulo di tossine uremiche che alterano la funzione dei linfociti T e B e dei neutrofili, predisponendo a infezioni batteriche ⁴³.
5. Diabete mellito: le persone con diabete mellito, sia tipo 1 che tipo 2, presentano un rischio più che doppio di infezione pneumococcica invasiva e di decorso sfavorevole della malattia pneumococcica e dovrebbero quindi essere incluse come target nelle campagne vaccinali. Una recente metanalisi ha evidenziato come, nei soggetti diabetici vaccinati con vaccino coniugato o polisaccaridico, l’incidenza di polmonite (OR 0.237 [0.008; 0.704]) e i ricoveri per polmonite (OR 0.63 [0.45-0.89]) risultino significativamente minori rispetto ai non vaccinati ⁴⁴.
6. Epatopatie croniche ed etilismo: la cirrosi epatica, le epatopatie croniche evolutive e l’etilismo attivo si associano a immunodepressione funzionale e aumentata permeabilità delle mucose, fattori che facilitano le infezioni batteriche invasive ⁴⁵. In questi gruppi, si stima che la mortalità attribuibile a infezioni pneumococciche invasive approssimi il 30% ⁴⁶.
7. Perdite liquorali: soggetti con perdite di liquido cerebrospinale secondarie a traumi o interventi neurochirurgici hanno un aumentato rischio di meningite pneumococcica. In questo limitato gruppo di persone, la vaccinazione antipneumococcica è fortemente raccomandata ^47,48.
8. Presenza di impianto cocleare: gli impianti cocleari, soprattutto nei bambini ma anche negli adulti, aumentano la probabilità di infezioni meningee da pneumococco a causa della potenziale comunicazione tra orecchio medio e spazio subaracnoideo ⁴⁹.
9. Emoglobinopatie: patologie come anemia falciforme e talassemia comportano disfunzione splenica e quindi maggiore suscettibilità alle infezioni da batteri capsulati come S. pneumoniae ⁵⁰.
10. Immunodeficienze congenite o acquisite: comprendono, tra le altre, difetti congeniti o acquisiti del complemento, ipogammaglobulinemie, neoplasie in trattamento chemioterapico, patologie onco-ematologiche (leucemie, linfomi, mieloma multiplo), trapianto d’organo o di midollo e pazienti in trattamento immunosoppressivo. In queste categorie la risposta immunitaria è compromessa, aumentando il rischio di malattia invasiva. Il vaccino antipneumococcico coniugato 21-valente (PCV21), garantisce memoria immunitaria anche in individui immunodepressi ed è raccomandato in monosomministrazione in soggetti non precedentemente immunizzati ⁴⁷.
11. Asplenia anatomica o funzionale: i pazienti splenectomizzati o con asplenia funzionale/iatrogena, ad esempio nel contesto di malattie ematologiche come l’anemia falciforme e neoplasie, malattie autoimmuni e altre condizioni, hanno un rischio estremamente elevato di infezioni da batteri capsulati. La protezione conferita dalla vaccinazione è essenziale e deve essere offerta in tempi rapidi, preferibilmente prima dell’intervento di splenectomia ⁴⁷.
12. Esposizione professionale: operatori sanitari e individui esposti a inquinanti industriali presentano un rischio maggiore di infezioni respiratorie a causa dell’esposizione ad agenti patogeni aerodispersi ⁵¹. Nonostante l’esposizione professionale non rientri tra le indicazioni strettamente previste dal PNPV, alcune Regioni e linee di indirizzo raccomandano la vaccinazione in questi gruppi a rischio.

L’ampliamento dell’offerta vaccinale e l’introduzione di vaccini coniugati di nuova generazione come PCV21 consentono di aumentare la protezione individuale e collettiva, semplificando gli schemi di immunizzazione, riducendo i costi organizzativi e aumentando l’aderenza. Il raggiungimento di elevati livelli di copertura vaccinale nei gruppi a rischio e nell’età avanzata rimane l’obiettivo prioritario per ridurre morbilità e mortalità correlate alle infezioni pneumococciche.

Le caratteristiche del nuovo vaccino 21-valente

Recentemente è stato proposto un nuovo vaccino pneumococcico polisaccaridico coniugato 21-valente (V116), che contiene i sierotipi 3, 6A, 7F, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15A, 15C, 16F, 17F, 19A, 20A, 22F, 23A, 23B, 24F, 31, 33F, 35B, noti per contribuire alla patogenicità degli pneumococchi negli adulti (Fig.1) ⁵². Negli Stati Uniti, i dati di sorveglianza del 2019 (pre-pandemia COVID-19) dimostrano che V116 contiene otto sierotipi che non sono inclusi nei vaccini attualmente autorizzati e determinano almeno il 30% delle malattie pneumococciche invasive negli adulti di età pari o superiore a 65 anni ⁵³.

Ogni sierotipo di polisaccaride attivato è coniugato individualmente a una proteina vettrice e induce la produzione di anticorpi che migliorano l’opsonizzazione, la fagocitosi e la soppressione degli pneumococchi al fine di proteggere contro la conseguente malattia pneumococcica, tramite l’induzione di una risposta immunitaria cellula-T dipendente. Le cellule T-helper specifiche per la proteina vettrice supportano la specificità, la funzionalità e la maturazione delle cellule B specifiche per sierotipo ⁵².

Le risposte immunitarie dopo l’esposizione naturale a S. pneumoniae o a seguito della vaccinazione pneumococcica, possono essere determinate attraverso la valutazione delle risposte all’attività opsonofagocitica (OPA), al fine di valutare gli anticorpi funzionali in grado di opsonizzare i polisaccaridi capsulari pneumococcici per la presentazione alle cellule fagocitiche per l’inglobamento e la successiva soppressione ⁵⁴.

Le risposte OPA sono considerate un’importante misura immunologica surrogata di protezione contro la malattia pneumococcica negli adulti, visto che esiste una correlazione positiva tra le risposte OPA e le risposte dell’immunoglobulina G (IgG) anti capsulare.

Le risposte immunitarie sierotipo-specifiche (OPA e IgG) per i 21 sierotipi contenuti in V116 e per il sierotipo cross-reattivo 15B sono state misurate utilizzando un saggio opsonofagocitico multiplex validato (multiplexed opsonophagocytic assay, MOPA) e il saggio di elettrochemiluminescenza pneumococcica. Il sierotipo 15C rappresenta la risposta immunitaria al polisaccaride deOAc15B, poiché la struttura molecolare di deOAc15B e di 15C è simile.

Diversi studi clinici di fase 3 hanno valutato l’immunogenicità di V116 in complessivi 8.369 individui di età pari o superiore a 18 anni, dei quali 5.450 hanno ricevuto il nuovo vaccino (Tab. II) ^55-61. I partecipanti arruolati negli studi di fase 3 includevano adulti di diverse fasce di età: circa il 32% aveva un’età compresa tra 18 e 49 anni; il 32% aveva un’età compresa tra 50 e 64 anni; il 29% aveva un’età compresa tra 65 e 74 anni e l’8% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Tra coloro a cui è stato somministrato il vaccino, il 14% aveva ricevuto altri vaccini pneumococcici in precedenza, il 33% presentava fattori di rischio per la malattia pneumococcica (alcolismo, malattia cardiaca cronica, malattia epatica cronica, malattia polmonare cronica inclusa asma, diabete, patologie renali, fumo) e circa il 4% era costituito da adulti con infezione da HIV, che è associata a un rischio elevato di malattia pneumococcica. In ogni studio, l’immunogenicità è stata valutata mediante le risposte OPA e IgG sierotipo specifiche a 1 mese dalla vaccinazione.

Studi clinici condotti su adulti naïve al vaccino pneumococcico

Negli adulti l’efficacia di V116 contro la malattia pneumococcica invasiva e l’infezione polmonare è stata innanzitutto valutata in base all’immunogenicità comparativa rispetto a un vaccino pneumococcico precedentemente autorizzato coniugato 20-valente - PCV20 ⁵⁵. In questo studio comparativo, in doppio cieco, 2.663 individui naïve al vaccino pneumococcico di età pari o superiore a 50 anni sono stati randomizzati a ricevere V116 oppure PCV20 come confronto. Il trial ha volutamente escluso le persone che erano state precedentemente vaccinate o che presentavano condizioni di immunodeficit.

Il nuovo vaccino antipneumococcico V116 ha soddisfatto il criterio statistico di non inferiorità predefinito rispetto a PCV20 per i 10 sierotipi inclusi in entrambi i vaccini, come valutato dal rapporto della media geometrica dei titoli (V116/PCV20), in cui il criterio di non inferiorità è stato considerato soddisfatto se il limite inferiore dell’Intervallo di Confidenza (IC) 95% a due code risultava > 0,5. V116 ha soddisfatto il criterio di superiorità predefinito rispetto a PCV20 per tutti, tranne uno (15C), degli 11 sierotipi aggiuntivi di V116. Il criterio statistico di superiorità è stato considerato soddisfatto se il limite inferiore dell’IC 95% a due code risultava > 2,0. Il criterio di superiorità rispetto a PCV20 per 10 degli 11 sierotipi aggiuntivi (a eccezione del 15C) di V116, è stato valutato dalla percentuale di individui che hanno ottenuto un aumento ≥ 4 volte delle risposte OPA dal periodo precedente alla vaccinazione a 1 mese dopo la vaccinazione.

Il vaccino V116 è stato generalmente ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile al PCV20. Per la prima volta, in soggetti mai vaccinati, V116 ha dimostrato una più ampia copertura sierotipica nei confronti dei ceppi responsabili della malattia pneumococcica.

Immunobridging negli individui naïve al vaccino pneumococcico di età compresa tra 18 e 49 anni

In uno studio in doppio cieco, gli individui naïve al vaccino pneumococcico di età compresa tra 18 e 49 anni sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere V116 (N = 200) o PCV20 (N = 100) ⁵⁵. Il gruppo di età compresa tra 18 e 49 anni che ha ricevuto V116 (N = 200) è stato confrontato con il gruppo di età compresa tra 50 e 64 anni (N = 589) che aveva ricevuto anch’esso V116 per valutare le risposte OPA. V116 ha mostrato sicurezza, tollerabilità e immunogenicità costanti nel gruppo di soggetti vaccinati, risultando ben tollerato e immunogenico in questa fascia di età. Le risposte immunitarie sono risultate paragonabili a quelle del PCV20 per i sierotipi comuni, ma ha suscitato risposte immunitarie più elevate rispetto al PCV20 per i sierotipi specifici di V116 ⁵⁶.

Confronto con altri vaccini

In uno studio in doppio cieco, 1.484 individui naïve al vaccino pneumococcico di età pari o superiore a 50 anni sono stati randomizzati a ricevere V116 o PPSV23; il 46% dei partecipanti aveva un’età compresa tra 50 e 64 anni, il 54% aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 10% aveva un’età pari o superiore a 75 anni ⁶¹. I soggetti adulti presentano un rischio aumentato di malattia pneumococcica con associata morbidità e mortalità dovute alle variazioni fisiologiche legate all’età dell’apparato respiratorio, all’immunoscenescenza e all’aumento dell’incidenza di malattie croniche. Il PPSV23 è stato scelto come confronto perché ha il più ampio numero di sierotipi in comune con V116 e globalmente rappresenta il vaccino più usato per gli adulti.

V116 ha soddisfatto il criterio statistico di non inferiorità predefinito rispetto a PPSV23 per i 12 sierotipi inclusi in entrambi i vaccini, ed è risultato superiore per i 9 sierotipi aggiuntivi. V116 ha soddisfatto il criterio di superiorità rispetto a PPSV23 per 8 dei 9 sierotipi aggiuntivi (a eccezione del 15C), considerando la percentuale di individui che hanno ottenuto un aumento ≥ 4 volte delle risposte OPA dal periodo precedente alla vaccinazione a 1 mese dopo la vaccinazione. Il criterio di superiorità è stato definito come la differenza tra V116 e PPSV23 almeno di 10 punti percentuali.

Co-somministrazione con il vaccino anti-influenzale

Uno studio di fase 3 ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’immunogenicità di V116 quando somministrato in concomitanza con il vaccino antinfluenzale quadrivalente (QIV) negli adulti ⁵⁷. Un totale di 1.080 adulti senza rilevanti patologie concomitanti, di età superiore ai 50 anni sono stati randomizzati 1:1 per ricevere QIV e V116 in concomitanza o QIV al giorno 1 seguito da V116 al giorno 30 (n = 540). L’immunogenicità è stata valutata 30 giorni dopo la vaccinazione utilizzando i titoli medi geometrici dell’attività opsonofagocitica e le concentrazioni medie geometriche dell’immunoglobulina G per V116 e i GMT dell’inibizione dell’emoagglutinazione per QIV.

Il gruppo concomitante ha soddisfatto gli endpoint primari di immunogenicità di non inferiorità per 20 dei 21 sierotipi in V116 e per 3 dei 4 ceppi influenzali in QIV. Le GMC di IgG a 30 giorni dopo la vaccinazione erano generalmente comparabili tra i gruppi per tutti i sierotipi V116. Le percentuali di partecipanti con eventi avversi al sito di iniezione, sistemici, correlati al vaccino e gravi erano generalmente comparabili tra i gruppi. Lo studio evidenzia che il vaccino V116 è ben tollerato e immunogenico se somministrato in concomitanza con QIV. I risultati dello studio supportano, pertanto, l’uso concomitante di V116 con QIV.19

Studi clinici condotti su adulti con precedente vaccinazione pneumococcica

La sostituzione progressiva dei sierotipi più comuni, non coperti dai vaccini attualmente disponibili, è responsabile dell’incidenza della malattia pneumococcica residua. Da questo nasce la necessità di nuovi vaccini, da confrontare con quelli che sono maggiormente usati a livello globale. Per questo, uno studio descrittivo di fase 3 ha arruolato individui di età ≥ 50 anni che erano stati precedentemente vaccinati con altri vaccini pneumococcici almeno 1 anno prima dell’ingresso nello studio ⁵⁸. Gli individui sono stati randomizzati a ricevere V116 o un altro vaccino pneumococcico, a seconda dell’anamnesi vaccinale. Nella coorte 1 sono stati arruolati adulti vaccinati con PPSV23 ≥1 anno prima dell’arruolamento nello studio, quindi randomizzati 2:1 per ricevere V116 o PCV15. La coorte 2 ha arruolato adulti vaccinati con PCV13 ≥1 anno prima, quindi randomizzati 2:1 per ricevere V116 o PPSV23. La coorte 3 ha arruolato adulti vaccinati con PCV13 + PPSV23, PCV15 + PPSV23, PCV15, PCV20, o PPSV23 + PCV13 ≥1 anno prima, quindi arruolati per ricevere V116.

In tutte le 3 coorti, V116 è risultato ben tollerato con un profilo di sicurezza confrontabile con i vaccini attualmente autorizzati e ha determinato una risposta immunitaria funzionale e di IgG a tutti i 21 sierotipi contenuti nel vaccino, indipendentemente dalla precedente vaccinazione ⁵⁸.

Popolazioni speciali

Adulti con infezione da HIV

Le persone affette da HIV corrono un rischio maggiore di sviluppare malattie pneumococciche invasive e polmonite pneumococcica, con un’incidenza circa 30 volte superiore a quella osservata nella popolazione generale, anche in coloro che hanno una carica virale soppressa a seguito di terapia e con un’elevata conta cellulare di CD4 ⁶². La protezione contro le malattie pneumococciche attraverso la vaccinazione è pertanto di fondamentale importanza in coloro che sono affetti da questa patologia. Sono state segnalate la sicurezza e l’immunogenicità del vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente e dei vaccini antipneumococcici coniugati, tra cui il PCV 7-valente, il PCV 10-valente, il PCV13-valente e il PCV15-valente negli adulti affetti da HIV. Le attuali linee guida per la vaccinazione antipneumococcica nelle persone affette da HIV variano a seconda del Paese, ad esempio raccomandando una singola dose di PPSV23 o PCV (o entrambi), o dosi multiple di entrambi come parte di un regime sequenziale ⁶³.

In uno studio in doppio cieco, 313 adulti con infezione da HIV, con o senza un’anamnesi di precedente vaccinazione pneumococcica, sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere V116 seguito da placebo dopo 8 settimane, oppure PCV15 seguito da PPSV23 (PCV15+PPSV23) dopo 8 settimane ⁵⁹. Al momento dello screening, il 6,7% dei partecipanti vaccinati aveva una conta delle cellule T CD4+ da ≥ 50 a < 350 cellule/μL, il 18,6% aveva una conta delle cellule T CD4+ da ≥ 350 a < 500 cellule/μL e il 74,7% aveva una conta delle cellule T CD4+ ≥ 500 cellule/μL; l’83% aveva una carica virale HIV non rilevabile (< 20 copie/mL).

V116 è risultato immunogenico per tutti i 21 sierotipi contenuti nel vaccino, come valutato dalla GMT di OPA sierotipo-specifica a 1 mese dalla vaccinazione, inducendo risposte immunitarie generalmente paragonabili a quelle di PCV15+PPSV23 per i 13 sierotipi comuni e più elevate per gli 8 sierotipi aggiuntivi di V116, come valutato dalla GMT di OPA a 1 mese dalla vaccinazione con V116 e a 1 mese dalla vaccinazione con PCV15+PPSV23.

Adulti con rischio aumentato di malattia pneumococcica

I soggetti con BPCO, asmatici, fumatori, con malattie croniche cardiache o diabete mellito hanno dimostrato un rischio aumentato di PD confrontati con la popolazione che non presenta tali patologie, con conseguente incremento delle ospedalizzazioni e della mortalità ⁶⁴.

In uno studio in doppio cieco, 518 individui di età compresa tra 18 e 64 anni con una o più condizioni mediche croniche note per aumentare il rischio di malattia pneumococcica (diabete mellito, malattia cardiaca cronica, malattia renale cronica, malattia epatica cronica, o malattia polmonare cronica) sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a ricevere V116 seguito da placebo dopo 8 settimane, oppure PCV15 seguito da PPSV23 (PCV15+PPSV23) dopo 8 settimane ⁶⁰. I partecipanti allo studio non avevano ricevuto in precedenza alcun vaccino pneumococcico oltre a quelli di routine dell’infanzia. V116 è risultato immunogenico per tutti i 21 sierotipi contenuti nel vaccino, come valutato dalla GMT di OPA sierotipo-specifica a 1 mese dalla vaccinazione, ha indotto risposte immunitarie generalmente paragonabili a quelle di PCV15+PPSV23 per i 13 sierotipi comuni e più elevate per gli 8 sierotipi esclusivi di V116, come valutato dalla GMT di OPA a 1 mese dalla vaccinazione con V166 e a 1 mese dalla vaccinazione con PCV15+PPSV23.

Nella popolazione in studio era significativamente rappresentata la popolazione con malattie respiratorie croniche, in particolare la BPCO, per la quale è consigliata la vaccinazione anti-pneumococcica per evitare le complicanze più frequenti, vale a dire le riacutizzazioni infettive e le polmoniti, con conseguenti episodi di ospedalizzazione per insufficienza respiratoria ⁶⁵.

Negli adulti, la CAP è più comunemente causata da S. pneumoniae ed è associata a morbilità, mortalità e onere economico sostanziali ⁶⁶. Gli studi hanno rilevato che lo S. pneumoniae causa dal 10 al 37% dei casi di CAP che richiedono ospedalizzazione negli adulti in Europa e negli Stati Uniti ⁶⁷. La malattia pneumococcica invasiva IPD, definita dall’isolamento di S. pneumoniae in siti altrimenti sterili, è associata a un’elevata mortalità tra gli adulti di età ≥50 anni, con il tasso di mortalità più elevato osservato negli adulti di età ≥75 anni ⁶⁸. I dati disponibili dei CDC degli Stati Uniti hanno stimato che, mentre i tassi di IPD sono diminuiti durante la pandemia da COVID-19, la frequenza della malattia sta ora tornando ai livelli pre-pandemici negli adulti di età ≥19 anni ⁶⁹.

I PCV e il PPSV23 sono approvati per l’uso negli adulti in molti Paesi e risultano immunogenici ed efficaci, con un profilo di sicurezza favorevole e possono essere utilizzati per ridurre il carico di malattie respiratorie, i casi di IPD e l’utilizzo dell’assistenza sanitaria ⁶⁵. Recentemente è stata osservata un’incidenza crescente di PD dovuta a sierotipi non attualmente inclusi nei PCV autorizzati, anche negli adulti ^69,70. V116 è un vaccino PCV 21-valente specificamente progettato per l’uso negli adulti ^55-62. Nei Paesi in cui la vaccinazione contro il PCV è di routine per neonati e bambini, i 21 sierotipi inclusi in V116 sono le cause più prevalenti di IPD negli adulti ⁷⁰. Pertanto, V116 può essere considerato un vaccino mirato specificamente ai sierotipi legati alla malattia residua negli adulti e rappresenta una strategia preventiva più efficace rispetto ai vaccini esistenti.

Le attuali indicazioni alla vaccinazione anti-pneumococcica

Attualmente, sono disponibili due tipi di vaccini per la prevenzione delle malattie pneumococciche: il vaccino pneumococcico polisaccaridico (PPSV) e il vaccino pneumococcico coniugato (PCV) ⁷¹. Questi vaccini vengono utilizzati in modo diverso nei vari Paesi, a seconda delle linee guida nazionali sull’immunizzazione e della popolazione target. Il vaccino pneumococcico coniugato fornisce copertura fino a 21 sierotipi con la versione 21-valente approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel giugno 2024 ⁷², recentemente approvato anche in Italia, mentre il vaccino pneumococcico polisaccaridico offre protezione contro 23 sierotipi ^73-75.

Secondo i dati di sorveglianza nazionale sulle malattie batteriche invasive, i sierotipi pneumococcici più diffusi in Italia nel 2024 erano 3, 8, 22F, 19A, 23A, 14, 9N, 31, 38, 6C, 19F e 23B negli adulti di età superiore a 64 anni ⁷⁶.

Negli Stati Uniti già prima dell’ottobre 2024, il Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione (ACIP) aveva raccomandato l’uso di un vaccino coniugato antipneumococcico (PCV) per tutti gli adulti di età uguale o superiore ai 65 anni, nonché per i soggetti di età compresa tra 19 e 64 anni con condizioni a rischio per la malattia pneumococcica che non hanno ricevuto un PCV o la cui storia vaccinale è sconosciuta ⁷⁷. Le opzioni promosse dai CDC includono il PCV 20-valente (PCV20) o il PCV 21-valente (PCV21) da soli o il PCV 15-valente (PCV15) seguito dal vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente (PPSV23). Nell’ottobre 2024, l’ACIP ha raccomandato una singola dose di PCV21 per tutti gli adulti naïve al PCV di età maggiore o uguale ai 50 anni. Dal gennaio 2025 sono disponibili ulteriori raccomandazioni per l’uso di PCV20 o PCV21 per gli adulti che hanno iniziato il ciclo di vaccinazione antipneumococcica con PCV13 ⁷⁸. L’introduzione del PCV21, che è stato specificamente sviluppato per coprire i sierotipi pneumococcici che comunemente causano la malattia negli adulti, è considerata un’opzione per ridurre l’incidenza della malattia invasiva pneumococcica. Le raccomandazioni per il PCV tra gli adulti di età compresa tra 19 e 49 anni con condizioni a rischio e gli adulti vaccinati con PCV13 non sono cambiate rispetto alle raccomandazioni precedenti (una singola dose di PCV15 o PCV20 o PCV21 o PPSV23) ⁷⁷.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità, anche per l’area dell’Ufficio Regionale Europeo con le raccomandazioni della “European Immunization Agenda 2030”, ha utilizzato l’esperienza della pandemia da COVID-19 per rafforzare l’indicazione alla somministrazione di vaccinazioni agli anziani e alle persone con comorbilità, compresi gli ospiti istituzionalizzati, ad esempio anche dei vaccini antipneumococcici ⁷⁹.

Il calendario nazionale italiano adottato con il PNPV 2023-2025 prevede l’offerta gratuita e attiva di una dose di vaccino anti-pneumococcio alla coorte dei 65enni (prioritariamente) e a tutti coloro che risultino a rischio di contrarre la malattia per la presenza di patologie o condizioni predisponenti, soggetti descritti nel presente lavoro ⁸⁰. L’obiettivo di copertura vaccinale per la popolazione italiana di età uguale o maggiore di 65 anni è fissato al 75%. Un contributo rilevante alla promozione della copertura vaccinale in Italia è costituito dalle indicazioni poste dalle singole Regioni, come ad esempio quanto effettuato dalla Regione Veneto che con la DGR n. 990 dell’agosto 2023 ha recepito e ampliato le indicazioni del Piano nazionale e ha anche inserito nel Piano Regionale della Prevenzione 2020-2025 una dettagliata indicazione per l’offerta vaccinale per condizioni di rischio, compresa l’immunoprofilassi anti-pneumococcica ⁸¹.

Un ulteriore significativo elemento volto a promuovere la cultura della copertura vaccinale viene, sempre nel contesto nazionale, dalle Società Scientifiche e in particolare per la protezione dal rischio di malattia pneumococcica invasiva dal recente contributo intersocietario di AIPO-ITS/ETS (Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri), SIMIT (Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali), SIP (Società Italiana di Pneumologia) e SItI (Società Italiana di Igiene, Medicina Preventiva e Sanità Pubblica) ⁶⁵. Tale strategia riporta che il vaccino polisaccaridico (PPSV23) è raccomandato per l’immunizzazione attiva contro le infezioni pneumococciche negli individui a rischio di età pari o superiore a 2 anni. Sebbene risulti protettivo contro le forme invasive di malattia pneumococcica, la sua efficacia contro la polmonite varia a seconda degli studi clinici valutati. Il programma di immunizzazione include una dose, con la rivaccinazione considerata per gli individui ad alto rischio dopo almeno 5 anni. Tuttavia, le dosi ripetute sono generalmente limitate a due a causa del rischio di ridotta immunogenicità dopo somministrazioni multiple ^82,83.

Con l’introduzione di vaccini coniugati (PCV) nei programmi nazionali di immunizzazione per l’infanzia, si è ridotta direttamente l’incidenza delle malattie pneumococciche coperte dal vaccino e il carriage nasofaringeo tra i bambini vaccinati, con la riduzione indiretta dell’incidenza delle malattie pneumococciche tra gli adulti e i bambini che non hanno ricevuto la vaccinazione pneumococcica a causa della prevenzione della trasmissione, con conseguente immunità di gregge. Al contrario, il PPSV non riduce il trasporto nasofaringeo di S. pneumoniae; pertanto, non può conferire l’immunità di gregge ⁸⁴.

I PCV includono PCV 10-13-15-20 e 21-valenti. PCV13 è indicato per l’immunizzazione attiva contro malattie invasive e polmonite sia nei bambini che negli adulti e non è più disponibile in Italia mentre PCV10 è approvato solo per l’età pediatrica fino ai 5 anni ⁸⁵. PCV15 e PCV20 includono sierotipi aggiuntivi e sono adatti per una protezione più ampia contro malattie invasive e polmonite sia nei bambini che negli adulti. Sulla base delle loro caratteristiche e dei dati disponibili, questi vaccini sono considerati la prima scelta per la prevenzione primaria contro le infezioni pneumococciche e possono essere utilizzati in sequenza con PPSV23 per massimizzare la copertura contro i sierotipi pneumococcici nei soggetti con aumentato rischio ^86,87.

L’attuale composizione dell’offerta vaccinale in Italia comprende pertanto i vaccini riportati in Tabella III.

L’Italia ha introdotto il PCV7 nel programma nazionale di immunizzazione infantile nel 2005, seguito dal PCV13 nel 2010 ⁸⁹. Più recentemente, PCV15, PCV20 e PCV21 sono stati autorizzati per l’uso in Italia e in altri Paesi europei, ampliando la protezione contro ulteriori sierotipi che non erano precedentemente inclusi nel PCV13. Il PCV15 comprende i sierotipi 22F e 33F, mentre il PCV20 comprende anche i sierotipi 8, 10A 11A, 12F e 15B (molti dei quali sono emersi nell’era post-PCV13 e sono associati a una maggiore invasività e resistenza antimicrobica) ⁷⁶. Il PCV20 è raccomandato negli adulti over 65 e in gruppi a rischio selezionati, ultimamente la sua autorizzazione è stata ampliata anche alla fascia pediatrica. I vaccini anti-pneumococcici ad alta valenza, come il PCV24, sono attualmente in fase di sviluppo, con l’obiettivo di ridurre ulteriormente il carico residuo di IPD dovute a sierotipi non contenuti nei vaccini. Infatti delle diverse tipologie di vaccino attualmente utilizzate in Italia il PCV13 sembra aver ormai raggiunto il massimo potenziale protettivo (serotype replacement) e i nuovi vaccini PCV15, PCV20 e PCV21 potrebbero coprire un numero maggiore dei sierotipi attualmente circolanti (fino a due terzi dei casi) ^89,90. Per questo i vaccini come PCV 15, PCV20 e PCV21 offrono una protezione migliorata rispetto a PCV13 grazie alla loro più ampia copertura sierotipica e inducono memoria immunitaria a differenza del PPSV23 ^88,91-94.

Per gli individui a rischio, attualmente, l’approccio con vaccinazione sequenziale PCV+PPSV23 garantisce una copertura sierotipica più ampia e una protezione prolungata. La distanza temporale ottimale per l’effettuazione della vaccinazione sequenziale tra PCV e PPSV23 viene definita in base alla patologia per la quale è indicata, fermo restando che l’intervallo minimo tra i due è di 8 settimane.

Nei soggetti già vaccinati in precedenza con una sola dose di un vaccino coniugato (-7, -10, -13 o -15 valente) o con una sola dose di vaccino polisaccaridico (PPSV23), si raccomanda la somministrazione di una dose di PCV20 o PCV21 secondo la tempistica prevista. La vaccinazione antipneumococcica è raccomandata nei pazienti con BPCO (PCV20, oppure PCV21, oppure PCV15 seguito da PPSV23) ⁹⁵ e bronchiectasie ⁹⁶.

Secondo i dati di sorveglianza pubblicati dall’Istituto Superiore di Sanità la quota di casi di malattia invasiva da pneumococco prevenibili dai vaccini attualmente in uso o di recente introduzione nel nostro Paese nella fascia di età 18-64 anni vede la percentuale di casi segnalati nel 2024 dovuti a sierotipi vaccinali (459 casi tipizzati) attestarsi rispettivamente al 39,2% per il PCV13, al 47,1% per il PCV15, al 57,1% per il PCV20, al 74,3% per il PCV21, al 78,2% per il PPSV23, mentre i casi dovuti a sierotipi non vaccinali si sono attestati all’11,5%. Negli adulti > 64 anni la percentuale di casi dovuti a sierotipi vaccinali nel 2024 (826 casi tipizzati) si è attestata al 38,2% per il PCV13, al 47,6% per il PCV15, al 66,7% per il PCV20, al 75,9% per il PCV21, al 71,3% per il PPSV23 con il 14,8% di casi dovuti a sierotipi non vaccinali. Nel 2024, per i dati a disposizione, sono stati segnalati 256 decessi tra i 1.978 casi di malattia invasiva da pneumococco, interessando principalmente le classi di età > 64 anni (191 casi) e 25-64 anni (58 casi), seguite dai bambini < 5 anni (5 casi) e 5-9 anni (2 casi) ⁷⁶.

Nella Tabella IV vengono infine riassunte le principali indicazioni per età e cosomministrazione adattate dalle Schede Raccomandazioni della Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure Primarie-SIMG e dai riassunti delle caratteristiche dei prodotti ^98-103.

History

Ricevuto/Received: 01/02/2026

Accettato/Accepted: 08/02/2026

Figure e tabelle

Figura 1.Caratteristiche del vaccino (V116) 21-valente coniugato.

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