Serie - “Ipertensione polmonare”
Pubblicato: 2017-12-15

Ipertensione polmonare cronica tromboembolica

Unità di Pneumologia, IRCCS-ISMETT (Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad alta specializzazione), Palermo
Unità di Cardiochirurgia, IRCCS-ISMETT (Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad alta specializzazione), Palermo
Insufficienza respiratoria Embolia polmonare Ipertensione polmonare Cuore polmonare cronico Endoarteriectomia polmonare Trapianto polmonare

Abstract

La ipertensione polmonare cronica tromboembolica (più nota con l’acronimo CTEPH, Chronic Thrombo-Embolic Pulmonary Hypertension) è una forma di Ipertensione Polmonare (IP) secondaria alla ostruzione tromboembolica cronica del circolo arterioso polmonare, identificata nel gruppo IV della attuale classificazione della ipertensione polmonare. La diagnosi può essere difficile: nel 75% dei casi è presente almeno un episodio remoto di embolia polmonare acuta, ma spesso dall’episodio acuto all’esordio dei sintomi della CTEPH possono trascorrere anni; talora è presente una condizione di trombofilia. La tecnologia dell’imaging oggi consente di fare diagnosi combinando approccio scintigrafico, TC e angiografico. La terapia di elezione che riporta i migliori risultati è quella chirurgica (Tromboendoarterectomia Polmonare, TEAP): è disponibile in pochi Centri al mondo, uno di questi si trova in Italia. L’indicazione chirurgica dipende dalla sede e dalla tipologia dei difetti endovascolari e viene posta dal chirurgo esperto di TEAP. I risultati finali nei Centri ad alto volume sono ottimi anche a lungo termine. Nei pazienti con CTEPH non operabile è percorribile la terapia medica con riociguat. Nelle forme molto distali non operabili è stato recentemente applicato un approccio terapeutico percutaneo: la dilatazione dei rami arteriosi polmonari con pallone. La diagnosi e la terapia della CTEPH richiedono un approccio pluridisciplinare esperto che vede in pneumologo, cardiologo, radiologo e cardiochirurgo gli attori insostituibili per un programma di successo.

Articolo

La ipertensione polmonare cronica tromboembolica (più nota con l’acronimo CTEPH, Chronic Thrombo-Embolic Pulmonary Hypertension) è una forma di Ipertensione Polmonare (IP) secondaria alla ostruzione tromboembolica cronica del circolo arterioso polmonare, identificata nel gruppo IV della attuale classificazione della ipertensione polmonare (Tabella I).

Teresa aveva 84 anni, la portarono nell’ambulatorio in carrozzina: dispnoica e tachipnoica, con edemi fino ai polpacci. Una diagnosi di cuore polmonare cronico alle spalle, alcuni ricoveri per scompenso “cardio-respiratorio” negli ultimi mesi. Veniva inviata perché l’ecocardiogramma mostrava segni indiretti di ipertensione polmonare severa, senza alterazioni del ventricolo sinistro, e il centro di riferimento regionale per l’ipertensione polmonare della sua città era l’ultima spiaggia. Una angio-TC del torace refertava segni di embolia polmonare e il parenchima non mostrava significative alterazioni in senso enfisematoso né interstiziopatia (d’altronde, non aveva mai fumato). Saturazione periferica 80% in aria ambiente, suoni polmonari regolari, ritmo cardiaco di galoppo con turgore e pulsatilità giugulare. Spirometria: quadro restrittivo moderato. Non riuscì ad eseguire il test per la diffusione alveolare del CO. Teresa non aveva comorbilità di rilievo e quello che mi colpì (P.V.) subito maggiormente nella sua storia fu che 6 mesi prima andava nell’orto e cucinava le sue amate verdure senza apparenti limitazioni: solo una dispnea rapidamente progressiva, senza dolore né altri sintomi. Ho sempre ringraziato la mia esperienza “pavese” quando, nei primi anni ’90, insieme a cardiologi, cardiochirurghi e radiologi vedevamo i pazienti con ipertensione polmonare da avviare al trapianto di polmone o, in caso di CTEPH, alla pionieristica Trombo-Endoarterectomia Polmonare (TEAP). Teresa non aveva una TC polmonare normale: irregolarità di perfusione (oligoemia a mosaico), immagini web-like, arterie segmentali polmonari a coda di topo, interruzioni brusche della perfusione erano presenti in modo discreto, ma indubitabile del suo circolo arterioso polmonare. Dietro mia insistenza, la signora ricordò un episodio di dolore e gonfiore alla gamba alcuni anni prima. Subito una scintigrafia perfusionale polmonare ed un cateterismo cardiaco destro in regime day-hospital ed ecco la diagnosi: CTEPH. Questo episodio è utile per rimarcare alcuni aspetti peculiari di questa condizione.

1. La diagnosi è tutt’altro che immediata poiché, spesso, dall’episodio acuto di embolia polmonare clinicamente rilevabile all’esordio dei sintomi della CTEPH possono trascorrere anni.

La diagnosi è tutt’altro che immediata poiché, dall’episodio acuto di embolia polmonare clinicamente rilevabile all’esordio dei sintomi della CTEPH possono trascorrere anni.

Ciò a motivo della patogenesi della ostruzione vascolare: normalmente inizia con la ostruzione trombotica di arterie polmonari di grande e medio calibro con trombi organizzati; la mancata risoluzione dei trombi dovuti a fibrinolisi alterata o anomalie della coagulazione o a patologia autoimmune conducono a un quadro finale in cui il trombo determina una reazione di rimodellamento della parete vascolare in senso fibrotico della tonaca intima e media. A questo si aggiunge una vasculopatia dei piccoli vasi a valle della ostruzione e nei territori non ostruiti, legata ad una ridistribuzione del circolo e alla vascolarizzazione sistemica ad alta pressione a valle dei territori occlusi ad opera di collaterali arteriose bronchiali. Il grado di compromissione dei piccoli vasi polmonari impatta sulla severità della CTEPH, sulla prognosi e sull’efficacia della terapia. La incidenza di CTEPH confermata dopo embolia polmonare acuta è di circa il 3% 1, ma il dato è viziato dalla probabile sottostima della reale incidenza. Spesso infatti nell’anamnesi dei pazienti affetti da CTEPH non è identificabile un episodio di embolia polmonare acuta e la patologia è il risultato di ripetuti episodi microembolici subclinici asintomatici.

2. La CTEPH può colpire tutte le fasce di età, dal giovane all’anziano: le forme associate a deficit coagulativo o a patologia autoimmune sono più frequenti nelle fasce più giovani mentre quelle associate a inadeguato o assente trattamento anticoagulante si registrano nella fascia di età più avanzata.

Dunque il sospetto clinico deve sempre essere presente e una anamnesi accurata consente di abbreviare i tempi della diagnosi dal momento che il 75% dei pazienti ha in anamnesi una storia di embolia polmonare acuta 2.

La CTEPH può colpire tutte le fasce di età, dal giovane all’anziano.

Poiché tuttavia circa 1/4 dei casi di CTEPH non ha nella storia un episodio di embolia polmonare acuta, occorre sempre escludere questa forma in ogni paziente con ipertensione polmonare. Una scintigrafia polmonare perfusionale normale consente con sicurezza di escludere la eziologia tromboembolica della ipertensione polmonare (Figura 1). La interpretazione della sola angio-TC polmonare infatti, ad occhi poco esperti, può dare falsi negativi 3.

La più recente tecnologia TC dual-energy consente, laddove la sola scintigrafia perfusionale non sia risolutiva per una sottostante patologia parenchimale diffusa, di definire le zone di mismatch ventilo-perfusionale.

L’epidemiologia della CTEPH è tuttora motivo di studio per la difficoltà della diagnosi che può seguire l’episodio embolico acuto di molti anni o non riconoscere affatto, nella storia clinica, un sicuro episodio embolico acuto.

Rarità della malattia (circa 1.000 nuovi casi/anno in Italia), sintomatologia aspecifica e sfumata all’esordio (dispnea e tachicardia durante lo sforzo, dolore toracico puntorio, edemi declivi, ritenzione idrica, fino ai segni manifesti dello scompenso cardiaco destro: sincope, ipotensione, disturbi digestivi) spiegano la classe funzionale NYHA (New York Heart Association) avanzata al momento della diagnosi.

Fattori di rischio noti sono la presenza di trombofilia gruppo sanguigno non-0 e alcune condizioni mediche.

Fattori di rischio noti sono la presenza di trombofilia (alterazioni del fibrinogeno ed elevati livelli di fattore VIII, di fattore Von Willebrand, di inibitore dell’attivatore del plasminogeno), gruppo sanguigno non-0 e alcune condizioni mediche (splenectomia, presenza di derivazioni ventricolo-atriali o di elettrodi endocavitari infetti, malattie infiammatorie croniche come osteomielite e malattie infiammatorie intestinali, malattie autoimmuni come la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, lupus anticoagulans, ipotiroidismo, neoplasie) 4.

Torniamo a Teresa: l’esclusione di significative comorbilità, l’esordio relativamente recente dello scompenso cardiaco e la forte motivazione della paziente sono stati fattori decisivi nella motivazione a consultare il cardiochirurgo. “Andrea (Prof. D’Armini, ndr), quale è stato il tuo paziente più anziano operato in classe NYHA IV?”. Una volta certi della diagnosi, infatti, la decisione in merito alla indicazione chirurgica va lasciata al chirurgo esperto di TEAP, unico intervento curativo per questa patologia.

Non sono infatti soltanto la quantità di materiale presente nel lume vascolare polmonare, né la severità della compromissione emodinamica ad indicare l’intervento, ma piuttosto la sede delle lesioni potenzialmente aggredibili. Poiché la terapia chirurgica nei casi operabili comporta un vantaggio significativo in termini di miglioramento emodinamico e sopravvivenza rispetto alla terapia farmacologica, tutti i pazienti vanno sempre riferiti al chirurgo esperto. In questo caso l’età avanzata poteva suggerire di esimersi dal parere chirugico. Al contrario il caso di Teresa è paradigmatico del metodo con cui vanno affrontate queste condizioni a qualsiasi età.

L’intervento chirurgico consiste nella minuziosa asportazione di tutte le ostruzioni tromboemboliche croniche dal circolo arterioso polmonare.

L’intervento chirurgico consiste nella minuziosa asportazione di tutte le ostruzioni tromboemboliche croniche dal circolo arterioso polmonare. L’accesso avviene inevitabilmente attraverso la sternotomia mediana, per una adeguata visione del campo operatorio. Per poter ripulire efficacemente tutte le diramazioni arteriose fino ai piccoli vasi subsegmentali è necessario operare con l’ausilio della circolazione extracorporea, in arresto di circolo. Per poter arrestare in sicurezza la circolazione sanguigna e proteggere gli organi nobili (principalmente l’encefalo) è necessario ricorrere alla ipotermia sistemica. Nella tecnica chirurgica originale è prevista l’ipotermia profonda, fino a 18 °C. Nel Centro di Cardiochirurgia di Pavia, da oltre 10 anni è stata messa a punto una tecnica innovativa che consente di ridurre la profondità della ipotermia scendendo a 24°C anziché 18°C 5. Questo è possibile grazie al monitoraggio non invasivo della saturazione cerebrale e alla ripetizione di brevi periodi di arresto circolatorio intermittente, intervallati da periodi di riperfusione. Grazie a questa strategia è possibile prolungare il tempo chirurgico e avere a disposizione tutto il tempo necessario per la rimozione del materiale tromboembolico da tutti i rami subsegmentali di entrambi gli emisistemi polmonari 6. Grazie a questa strategia, l’operabilità presso il Centro di Pavia è la più alta del mondo, intorno al 95%.

Per il 5% dei casi le ostruzioni sono giudicate troppo periferiche, distali, e quindi non raggiungibili chirurgicamente.

Per il 5% dei casi invece le ostruzioni sono giudicate troppo periferiche, distali, e quindi non raggiungibili chirurgicamente. In questi casi l’alternativa chirurgica è rappresentata dal trapianto polmonare bilaterale, quando indicato 7. Sia la localizzazione che l’estensione della malattia rappresentano i principali determinanti dell’operabilità: le ostruzioni vascolari devono essere prossimali (entro i rami segmentali). La presenza di emboli organizzati esclusivamente a livello distale subsegmentale infatti controindica l’intervento chirurgico. L’estensione della malattia viene invece valutata di concerto con i dati ottenuti al cateterismo destro: per poter garantire dei risultati emodinamici soddisfacenti è infatti necessario che il valore delle resistenze vascolari polmonari rifletta l’entità del materiale embolico chirurgicamente asportabile. La mortalità operatoria dell’intervento di TEAP ha subito una significativa riduzione passando dal 22% delle prime casistiche pubblicate nella seconda metà degli anni ’80 all’attuale 2% nei Centri con maggiore esperienza, rischio operatorio che, in mani esperte, si avvicina molto a quello di un normale intervento cardiochirurgico. È quindi da considerarsi obsoleta la convinzione che la TEAP sia associata a mortalità e morbilità elevate, tali da dover riservare l’intervento ai pazienti più gravi. Poiché vi è ormai diffusa consapevolezza del carattere progressivo ed irreversibile della malattia, oggi è perentorio anticipare il più possibile l’indicazione all’intervento 8.

Il risultato emodinamico dell’intervento di TEAP è drastico ed evidente immediatamente in sala operatoria, con un ritorno nella maggioranza dei casi a valori entro i limiti della norma.

Il risultato emodinamico dell’intervento di TEAP è drastico ed evidente immediatamente in sala operatoria, con un ritorno nella maggioranza dei casi a valori entro i limiti della norma. Entro le prime giornate post-operatorie si assiste anche ad un iniziale recupero della funzione cardiaca, con una netta riduzione della dilatazione del ventricolo destro. Ad un anno dall’intervento si documenta il rimodellamento inverso del ventricolo destro, con la scomparsa dell’ipertrofia ventricolare e il recupero di una cardiomeccanica normale 9 10.

La nostra paziente è stata dunque informata adeguatamente circa le opzioni di trattamento possibili e i rischi relativi, con la raccomandazione di approfondire l’indicazione all’intervento di TEAP. Dopo un accurata valutazione da parte del chirurgo, Teresa è stata giudicata operabile e sottoposta all’intervento. Il risultato post-operatorio immediato è stato eccellente: rapida e netta riduzione delle resistenze vascolari polmonari e un conseguente aumento della portata cardiaca (Tabella II). Nonostante l’età molto avanzata e la severità dello scompenso, un confronto fra colleghi esperti ha offerto alla paziente la migliore terapia possibile per la CTEPH.

A causa della lunga durata della malattia e del conseguente inveterato stress emodinamico del circolo polmonare, Teresa era andata incontro anche ad un rimodellamento vascolare in senso ipertensivo delle arterie polmonari non interessate dalla ostruzione trombotica, che è responsabile della mancata normalizzazione delle resistenze vascolari polmonari. In questi casi è possibile perfezionare l’esito dell’intervento grazie ad una terapia farmacologica di vasodilatazione arteriosa polmonare selettiva (riociguat), indicata anche nei casi di CTEPH con ostruzioni emboliche esclusivamente distali e giudicate non operabili dal chirurgo esperto nella TEAP 11. Il trial clinico multicentrico randomizzato CHEST-1 ha infatti documentato l’efficacia del riociguat nel migliorare l’emodinamica e la capacità di esercizio in pazienti giudicati non operabili o che presentino ipertensione polmonare persistente dopo l’intervento di TEAP. Il riociguat è attualmente l’unico farmaco approvato da AIFA per il trattamento della CTEPH in questi sottogruppi di pazienti.

Dopo un decorso post-operatorio complesso (tracheostomia) seguito da un adeguato programma riabilitativo cardio-respiratorio, la paziente ha potuto tornare al domicilio in classe NYHA II, con minime limitazioni funzionali (Figure 2-5).

Quanto descritto mette in luce un altro snodo critico nella gestione della CTEPH: la TEAP è da considerare oggi come la migliore terapia possibile e l’operabilità va verificata con un team esperto che confermi diagnosi e indicazione chirurgica.

La TEAP è da considerare oggi come la migliore terapia possibile e l’operabilità va verificata con un team esperto che confermi diagnosi e indicazione chirurgica.

Per i pochi pazienti che non hanno indicazione alla TEAP (ad esempio per concomitante grave patologia parenchimale del polmone o per la localizzazione esclusivamente distale delle ostruzioni tromboemboliche polmonari) oppure per i pazienti con ipertensione polmonare persistente dopo l’intervento di TEAP, più recentemente è stata messa a punto dai Centri giapponesi una tecnica palliativa di angioplastica polmonare, procedura non scevra da complicanze i cui risultati sono incoraggianti ma la cui indicazione è tuttora controversa 12.

Trapianto polmonare

Il trapianto polmonare è l’opzione di scelta quando, in pazienti selezionati e di età inferiore a 65 anni, i precedenti approcci non siano applicabili o abbiano fallito.

Il trapianto polmonare è l’opzione di scelta quando, in pazienti selezionati e di età inferiore a 65 anni, i precedenti approcci non siano applicabili o abbiano fallito.

Sebbene si tratti di un intervento chirurgico complesso, la sopravvivenza a 5 anni è attualmente superiore al 50% con una buona qualità di vita. La scelta fra il trapianto di polmone bilaterale e dell’intero blocco cuore-polmone dipende dalla funzione ventricolare destra residua e dalla capacità diastolica del ventricolo sinistro. In un periodo caratterizzato dalla grave carenza di organi disponibili per trapianto, attualmente l’opzione cuore-polmone è decisamente inusuale. Tuttavia, per fronteggiare l’eventuale problema emodinamico nei casi più complessi, sono disponibili sistemi di assistenza cardiocircolatoria temporanei (ExtraCorporeal Membrane Oxygenation, ECMO), ormai divenuti molto sicuri ed efficaci. Il trapianto polmonare, del resto, comporta la netta e brusca riduzione del post-carico del ventricolo destro e l’esperienza della TEAP ha insegnato che il ventricolo destro possiede una spiccata e rapida capacità di rimodellamento inverso tale da recuperare la funzionalità normale nel giro di poche settimane.

In conclusione questo contributo ha lo scopo di mostrare come la CTEPH è una patologia specifica differente dalla embolia polmonare acuta e di complessa gestione diagnostico-terapeutica, che come tale richiede un approccio multispecialistico raramente ritrovabile al di fuori di un centro di riferimento per la ipertensione polmonare (Figura 6).

Figure e tabelle

Figura 1.Algoritmo diagnostico della ipertensione polmonare cronica tromboembolica con V/Q scan (da Galié et al., 2016 13, mod.).

Figura 2.Materiale trombotico nel ramo principale e destro della arteria polmonare.

Figura 3.Materiale trombotico nel ramo principale e inferiore destro della arteria polmonare.

Figura 4.Materiale trombotico occlude il ramo inferiore della arteria polmonare destra.

Figura 5.Materiale trombotico e fibrotico rimosso dall’albero arterioso polmonare destro e sinistro dopo TEAP.

Figura 6.Algoritmo terapeutico della ipertensione polmonare cronica tromboembolica (da Galié et al., 2016 13, mod.).

1. Ipertensione polmonare arteriosa 1.1 Idiopatica 1.2 Ereditaria 1.2.1 Mutazione BMPR2 1.2.2 Altre mutazioni 1.3 Da farmaci e tossine 1.4 Associata a 1.4.1 Connettivopatia 1.4.2 Infezione HIV 1.4.3 Ipertensione portale 1.4.4 Cardiopatie congenite 1.4.5 Schistosomiasi 1’. Malattia veno-occlusiva polmonare 1’’. Ipertensione polmonare persistente dei neonati
2. Ipertensione polmonare da malattie del cuore sinistro 2.1 Disfunzione sistolica ventricolare sinistra 2.2 Disfunzione diastolica ventricolare sinistra 2.3 Valvulopatia cardiaca sinistra 2.4 Ostruzione congenita/acquisita del tratto di in-/out-flow 2.5 Stenosi congenita/acquisita delle vene polmonari
3. Ipertensione polmonare associata a pneumopatie diffuse e/o ipossiemia 3.1 Broncopneumopatia cronica ostruttiva 3.2 Pneumopatia interstiziale diffusa 3.3 Altre pneumopatie a pattern misto restrittivo/ostruttivo 3.4 Disturbi del sonno 3.5 Alterazioni della ventilazione alveolare 3.6 Esposizione cronica ad elevate altitudini 3.7 Pneumopatie embrionali congenite
4. Ipertensione polmonare cronica tromboembolica e altre ostruzioni delle arterie polmonari 4.1 Ipertensione cronica tromboembolica 4.2 Altre ostruzioni arteriose polmonari 4.2.1 Angiosarcoma 4.2.2 Altri tumori endovascolari 4.2.3 Arteriti 4.2.4 Stenosi congenita delle arterie polmonari 4.2.5 Parassitosi (idatidosi)
5. Ipertensione polmonare da meccanismi non chiari o multifattoriali 5.1 Emopatie: anemia emolitica, malattie mieloproliferative, splenectomia 5.2 Malattie sistemiche: sarcoidosi, istiocitosi polmonare, linfangioleiomiomatosi 5.3 Disturbi metabolici: glicogenosi, morbo di Gaucher, tiroidopatie 5.4 Altre: microangiopatia polmonare neoplastica, mediastinite fibrosante, insufficienza renale cronica, ipertensione polmonare segmentale
Tabella I.Classificazione clinica della ipertensione polmonare (da Galié et al., 2016 13, mod.).
Parametri emodinamici pre- e post-TEAP
Pre- Post- Var. %
PAPm (mmHg) 41 26 -37%
PVR (UW) 11 1,4 -69%
CO (L/min) 3,1 4,5 +45%
Tabella II.Parametri emodinamici pre- e post-TEAP.

Riferimenti bibliografici

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  3. Gopalan D, Delcroix M, Held M. Diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2017; 26:160108.
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  5. Morsolini M, Nicolardi S, Milanesi E. Evolving surgical techniques for pulmonary endarterectomy according to the changing features of chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients during 17-year single center experience. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 144:100-7.
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  12. Aoki T, Sugimura K, Tatebe S. Comprehensive evaluation of the effectiveness and safety of balloon pulmonary angioplasty for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: long-term effects and procedure-related complications. Eur Heart J. 2017; 38:3152-9.
  13. Galiè N, Humbert M1, Vachiery JL. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016; 37:67-119.

Affiliazioni

Patrizio Vitulo

Unità di Pneumologia, IRCCS-ISMETT (Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad alta specializzazione), Palermo

Marco Morsolini

Unità di Cardiochirurgia, IRCCS-ISMETT (Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad alta specializzazione), Palermo

Copyright

© Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri – Italian Thoracic Society (AIPO – ITS) , 2017

Come citare

Vitulo, P., & Morsolini, M. (2017). Ipertensione polmonare cronica tromboembolica. Rassegna Di Patologia dell’Apparato Respiratorio, 32(6), 280-286. https://doi.org/10.36166/2531-4920-2017-32-61
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