Pathogenesis of coronavirus disease 2019 (COVID-19)| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

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In December 2019 a cluster of fatal interstitial pneumonias caused by a previously unknown coronavirus was identified in Wuhan, China. Now a pandemic is a great alarm because of the mortality rate – significantly higher in males, elderly and fragile subjects – and because of the overwhelming need of intensive care unit (ICU) beds to treat patients. This virus, whose genome was soon after identified, is now named SARS-CoV-2 because it has 75,9% genomic sequence identity to the SARS-CoV that caused an epidemic in 2002-2003, and the disease, a zoonosis, is called COVID-2019. The causative virus has replication modalities that are similar to the SARS-CoV virus and it uses angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) (a protein that has a pivotal role in hindering the appearance of acute lung injury) and TMPRSS2 (a cytoplasmatic protease) as receptors to enter into human cells. These receptors are expressed in different human tissues but – for the “COVID-19” pathogenetic point of view – the most important cells are type I and type II pneumocytes, endothelial cells, enteric cells, cells of the nasal mucosa and probably the olfactory nervous cells. The importance of viral load and genetic predispositions in the pathogenesis of COVID-19 has not been explored yet but it is intuitive that they should be important.

Pathology of COVID-19 is still not yet well known. In lungs alveolar edema mainly made by granular proteinaceous material, diffuse alveolar damage, acute fibrinous and organizing pneumonia (AFOP), organizing pneumonia, infiltration of macrophages and lymphocytes, micro-thrombi and thrombi in the pulmonary arteries have been reported. Thrombosis in the vessels outside the lungs, liver steatosis and inflammation, myocardial inflammatory infiltrates made mainly by lymphocytes, enlargement of lymph nodes and spleen are also part of the pathologic spectrum (liver steatosis, lymph nodes enlargement and splenomegaly, thrombosis are easily documented by CT scan). Quite recently a case of hemorrhagic, necrotizing encephalitis has also been reported.

Laboratory profile is characterized by an increase of “acute phase” inflammatory proteins such as Reactive C Protein (RCP), of LDH, D-dimer, ferritin, interleukin 6 and in a significant number of cases by lymphopenia.

Emerging evidence suggests that some patients may respond to SARS-CoV-2 with an exuberant “cytokine storm” reaction with a clinical and laboratory scenario similar to that observed during bacterial sepsis, macrophage activation syndrome (MAS) or chimeric antigen receptor T (CAR-T) related cytokine release.

Therefore the pathogenesis of the disease may be probably divided in two phases: the first one in which replication of viruses (with viremia) and cytopathic damage related to this proliferation are prominent (this phase appears at the beginning and innate immunity is part of the game and in fragile patients may lead to death) and a second phase (mainly related to the appearance of adaptive immunity) in which a “cytokine storm” – and organs damage related to it – predominate.

In the second phase cytokines such as interleukin 1 (IL-1), Interleukin-6 and, endothelial damage with a procoagulant balance seem to have a pivotal role. The problem of fibrotic sequelae is appearing.

Treatment strategies should be tailored according to the pathogenesis above summarized and probably in the near future also anti-fibrotic drugs could have a role.

All these concepts have been reported in the following comic strips. References are reported in the strips.

Nel dicembre 2019 è stato identificato a Whuan, in Cina, un cluster di polmoniti interstiziali fatali causate da un coronavirus fino ad allora sconosciuto. In questo momento una pandemia dovuta a questo virus rappresenta un grande problema sanitario ed economico. Questo virus è stato recentemente denominato SARS-CoV-2 poiché ha un genoma identico per il 75% circa con quello del SARS-CoV, coronavirus che causò un’epidemia nel 2002-2003 e la malattia dovuta al SARS-CoV-2, una zoonosi, è stata chiamata COVID-2019. Il virus causale ha modalità di replicazione simili al virus SARS-CoV e utilizza l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) (la proteina che ha un ruolo fondamentale nell’ostacolare la comparsa di lesioni polmonari acute) e TMPRSS2 (una proteasi citoplasmatica della cellula ospite) come recettori per entrare nelle cellule umane. Questi recettori sono espressi in diversi tessuti umani ma – dal punto di vista patogenetico “COVID-19” – le cellule più importanti sono gli pneumociti di tipo I e di tipo II, le cellule endoteliali, le cellule epiteliali enteriche, le cellule della mucosa nasale e probabilmente le cellule olfattive. Il ruolo patogenetico della carica virale e della predisposizione genetica non è stato ancora ben definito anche se appare intuitivo che entrambi possano avere un peso significativo.

La patologia COVID-19 non è ancora ben nota. Si ha edema alveolare polmonare, costituito principalmente da materiale proteinaceo granuloso, aspetti di danno alveolare diffuso, polmonite fibrinosa acuta con organizzazione (AFOP), polmonite organizzativa, infiltrazione di macrofagi e linfociti, micro-trombi e trombi nelle arterie polmonari. Fanno inoltre parte dello spettro patologico trombosi dei vasi al di fuori dei polmoni, steatosi e infiammazione epatica, infiltrati infiammatori del miocardio determinati principalmente da linfociti, ingrossamento dei linfonodi e della milza (steatosi epatica, ingrossamento dei linfonodi e splenomegalia sono facilmente documentabili mediante TC). Molto recentemente è stato riportato anche un caso di encefalite emorragica e necrotizzante.

Il profilo laboratoristico è caratterizzato da un aumento delle proteine infiammatorie nella “fase acuta” come proteina C-reattiva (RCP), lattato deidrogenasi (LDH), D-dimero, ferritina, interleuchina 6 e, in un numero significativo di casi, da linfopenia.

Recenti evidenze suggeriscono che alcuni pazienti possano rispondere al SARS-CoV-2 con una esuberante “tempesta citochinica” con uno scenario clinico e di laboratorio simile a quello osservato durante la sepsi batterica, la sindrome da attivazione macrofagica o da rilascio di citochine in corso di terapia con CAR-T.

Pertanto la patogenesi della malattia può essere probabilmente divisa in due fasi: la prima in cui sono predominanti la replicazione dei virus (con viremia) e il danno citopatico correlato a questa proliferazione (questa fase appare all’inizio e l’immunità innata è parte fondamentale del gioco) e una seconda fase (principalmente correlata alla comparsa di immunità adattativa) in cui prevale una “tempesta citochinica” – e danni agli organi ad essa correlati.

Nella seconda fase sembrano avere un ruolo fondamentale le citochine come l’interleuchina 1 (IL-1), l’interleuchina 6 (IL-6) e il danno endoteliale con significativo aumento del D-dimero e trombofilia. Il problema delle sequele fibrotiche sta iniziando ad emergere.

Le strategie terapeutiche devono essere personalizzate in base alla patogenesi sopra riassunta e probabilmente anche i farmaci antifibrotici potranno avere un ruolo.

Tutti questi concetti sono stati riportati nel seguente fumetto. I riferimenti bibliografici sono riportati nelle strisce.

Figure e tabelle

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