OSA e infiammazione: studio osservazionale nella Repubblica di San Marino| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Introduzione. L’apnea ostruttiva del sonno (OSA) è la più frequente forma di apnea; si caratterizza per episodi ripetuti di ostruzione completa (apnea) o parziale (ipopnea) delle vie aeree superiori, riduzioni fasiche della saturazione ossiemoglobinica e possibile aumento dell’anidride carbonica. Ripetute apnee e ipopnee determinano aumento dello sforzo respiratorio, frammentazione del sonno e ipossia intermittente che portano ad attivazione simpatica, stress ossidativo e infiammazione sistemica favorendo il manifestarsi delle comorbilità correlate all’OSA quali ipertensione arteriosa sistemica, diabete mellito tipo II, sindrome metabolica e disordini cardiovascolari. Diversi studi confermano un incremento dei livelli sierici di mediatori dei processi flogistici direttamente proporzionale alla gravità del quadro OSA come se l’infiammazione fosse un fattore determinante nello sviluppo della morbosità.
Scopo dello studio. Valutare differenze tra gravità dell’OSA e indicatori sistemici di flogosi (in particolare PCR, IL-6, VES, fibrinogeno) in una popolazione di pazienti sottoposti a poligrafia per clinica compatibile con il disturbo. Materiali e metodi. Studio descrittivo osservazionale-trasversale su 149 pazienti distinti in tre gruppi in base all’Apnea Hypopnea Index (AHI) (lieve, moderato, grave) e poi sottoposti a esami ematochimici per studio degli indici di flogosi. Per ogni gruppo è stata valutata la presenza di correlazione tra gravità dell’OSA, indici di flogosi e presenza di differenze di genere.
Risultati. Si evidenzia solo una tendenza statisticamente non significativa a un incremento degli indici di flogosi correlato alla gravità del quadro OSA. Per i dati di genere, solo nel sesso maschile si evidenzia una correlazione significativa tra livelli di PCR e severità dell’AHI. Conclusioni. I soggetti afferenti al nostro centro non presentano una evidente relazione tra incremento degli indici di flogosi e gravità dell’OSA. Si evidenzia solo una correlazione statisticamente significativa delle variabili analizzate nel sesso maschile che potrebbe essere indice di una differenza di genere.

Introduzione

Il più comune disturbo respiratorio del sonno è rappresentato dalle apnee ostruttive (OSA). L’OSA è una patologia ad elevata prevalenza nella popolazione generale, spesso sottovalutata, con un forte impatto sulla salute e sulla qualità di vita, con rilevanti risvolti socio-sanitari. L’OSA si caratterizza per episodi ripetuti di completa (apnea) o parziale (ipopnea) ostruzione delle vie aeree superiori che portano a incremento della pressione negativa intratoracica, frammentazione del sonno e ipossia intermittente ¹. Questi meccanismi favoriscono il manifestarsi di malattie metaboliche e cardiovascolari che sono tipiche comorbilità dei pazienti con OSA grave ². La prevalenza dell’OSA, infatti, incrementa in modo direttamente proporzionale con quella di numerose patologie come Ipertensione Arteriosa sistemica (IA), obesità, Diabete Mellito tipo II (DM2) e Malattie Cardiovascolari (MCV) ^3,4.

L’IA è tra le più frequenti comorbilità del paziente OSA; secondo i dati della letteratura, i pazienti con IA presentano OSA nel 33% dei casi e nell’IA farmaco-resistente l’OSA raggiunge l’80% ⁵. In questi pazienti la terapia mediante CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) non solo migliora la clinica relativa all’OSA, ma determina anche un miglioramento dei valori pressori. La CPAP comunque da sola non può essere considerata un trattamento per l’IA ⁶.

Altra comorbilità spesso associata all’OSA è l’obesità che determina una profonda modificazione della normale omeostasi attraverso una combinazione di fattori meccanici, ormonali, metabolici e neurologici ⁷.

L’OSA frequentemente si associa anche a DM2 e la relazione tra le due patologie sembra essere bidirezionale. Esistono specifiche correlazioni fisiopatologiche tra OSA e disregolazione del metabolismo glucidico; nell’OSA si ha un’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisario e una modificazione delle adipochine circolanti con secondaria disfunzione delle betacellule e insulino-resistenza ⁸.

Numerosi studi clinici ed epidemiologici, sebbene includessero principalmente una popolazione maschile come lo studio longitudinale di coorte del Wisconsin ⁹, lo Sleep Heart Health Study ¹⁰ e uno studio osservazionale spagnolo ¹¹ dimostrano che le MCV sono le conseguenze più comuni e gravi in questi pazienti. L’OSA rappresenta, infatti, un importante fattore di rischio modificabile di morbilità e mortalità cardiovascolare in quanto determina, oltre alla già citata IA, anche Insufficienza Cardiaca (IC), Fibrillazione Atriale (FA), Malattia Coronarica (MC) e quando è presente in forma grave si associa a un aumento di mortalità per cause cardiovascolari ^12,13.

Le suddette comorbilità del paziente OSA sottendono a un comune meccanismo patogenetico. Ricorrenti episodi di collasso delle vie aeree superiori durante il sonno si associano a desaturazione ossiemoglobinica intermittente e a comparsa di arousal o microrisvegli che frammentano il sonno determinando sbilanciamento autonomico.

In conseguenza a questi meccanismi si hanno una maggiore espressione dei marker d’infiammazione sistemica, un ipertono simpatico e una disfunzione endoteliale che sono punti chiave nella patogenesi delle comorbilità associate alla malattia ².

In relazione a quanto detto è stato visto che nei pazienti con OSA vi è un aumento dei livelli dei mediatori di risposta infiammatoria tra cui i fondamentali risultano la Proteina C-Reattiva (PCR) e diverse citochine infiammatorie come la Interleuchina-6 (IL-6) ¹⁴.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che il livello di PCR è un indice predittivo indipendente di rischio futuro di danno cardiovascolare ¹⁵. Inoltre la stessa PCR promuovendo l’adesione molecolare favorisce il processo citotossico, pertanto può essere considerata sia un fattore di rischio sia una molecola attiva nella patogenesi dell’aterosclerosi ¹⁶. IL-6 è uno dei principali regolatori della sintesi della PCR a livello epatico e nel paziente con OSA si ha una continua modulazione dell’espressione dei diversi geni endoteliali che ne mediano la produzione ¹⁴.

Alcuni studi hanno inoltre evidenziato un incremento dei valori della Velocità di Eritrosedimentazione (VES) e del fibrinogeno correlato alla presenza di OSA ^17,18.

Da quanto detto ne consegue che alla base delle associazioni tra OSA e presenza di comorbilità vi sia un comune stato pro-infiammatorio e da questo concetto parte lo scopo del nostro studio, ovvero valutare la presenza di correlazioni tra gravità del quadro OSA sia in generale che nei due generi e indici ematici di flogosi quali PCR, IL-6, VES e fibrinogeno.

Materiali e metodi

Sono stati reclutati consecutivamente per 13 mesi da gennaio 2016 a febbraio 2017 pazienti con presenza di uno o più sintomi tra roncopatia, pause respiratorie notturne riferite dal partner con o senza choking e riferito sonno non ristoratore. Tali soggetti hanno eseguito poligrafia e a seguire esami ematochimici per lo studio degli indici di flogosi in particolare PCR, IL-6, VES e fibrinogeno. Sono stati inclusi nello studio pazienti di entrambi i sessi con età compresa tra 18 e 80 anni e indice AHI (Apnea Hypopnea Index) alla poligrafia basale ≥ 5; sono stati esclusi pazienti di età inferiore ai 18 anni, con valore di AHI < 5 o chi avesse rifiutato di partecipare allo studio.

Per ogni paziente sono stati considerati età, sesso, abitudine tabagica, circonferenza collo, indice di massa corporea (BMI), presenza di comorbilità (in particolare IA, DM e dislipidemia) ed è stata autosomministrata la scala della sonnolenza di Epworth (ESS) seguendo le istruzioni fornite da parte del medico (un punteggio ≥ 11 a ESS è stato considerato indicativo di eccessiva sonnolenza diurna) ¹⁹.

La poligrafia notturna è stata eseguita con dispositivo NOXT3 e la presenza di OSA è stata diagnosticata e classificata in base alle raccomandazioni della American Academy of Sleep Medicine in forme lieve (AHI ≥ 5 e < 15), moderata (AHI ≥ 15 e < 30) e grave (AHI ≥ 30) ²⁰. Il dosaggio ematico di PCR, IL-6, VES e fibrinogeno è stato effettuato dopo la consegna del referto poligrafico prima di intraprendere terapia specifica. La PCR è stata dosata con il metodo turbinometrico SYNCHRON^®, l’IL-6 mediante IMMUNOLITE 2000^®, la VES è stata valutata con metodica derivata dal metodo di Westergren e il fibrinogeno con metodo di Clauss modificato. I dati sono stati riportati come media ± deviazione standard (ds). Differenze tra i livelli di gravità dell’OSA e i parametri ematochimici sono state effettuate applicando il test di Wilcoxon per confronti multipli non parametrici. L’analisi statistica è stata effettuata con il software commerciale (JPM 80 SAS Institute Inc.). È stato considerato statisticamente significativo un valore di p < 0,05.

Risultati

Sono stati inclusi nello studio 149 pazienti: 105 uomini (70%) e 44 donne (30%). L’età media è di 59 anni, ds pari a 11. Il 22% dei pazienti è risultato essere fumatore con netta prevalenza del sesso femminile (85%) rispetto a quello maschile (15%), il 38% ex fumatori (donne 14% e uomini 86%) e il 40% non fumatori (donne 57%, uomini 43%). La media della circonferenza collo era 42,4 cm (ds 3,5) con valori maggiori nel sesso maschile pari a 43,5 cm (ds 2,8) rispetto a quello femminile di 39,5 cm (ds 3,3). L’ESS risultava essere positiva in 31 pazienti pari al 21% dei casi. In questo 21% il numero di questionari positivi è stato registrato principalmente nel sesso maschile (68%) rispetto al femminile (32%). Il 56% dei pazienti ha BMI ≥ 30 (per genere: 56 uomini/28 donne), il 44% tra 18,5 ≥ BMI ≤ 29 (per genere: 49 uomini/16 donne) e nessun paziente ha BMI ≤ 18,5.

Le comorbilità sono associate principalmente al sesso maschile, infatti rispettivamente del 44% dei pazienti con storia clinica di ipertensione arteriosa abbiamo 66% di uomini e 34% di donne, dell’11% con DM2 registriamo un 75% di uomini e un 25% di donne, del 28% con dislipidemia abbiamo un 64% di uomini e un 36% di donne. Agli esami ematochimici il valore medio del fibrinogeno risultava di 349 mg/dL (ds 88), dell’IL-6 3,9 (ds 2,8), della PCR 0,65 (ds 1,1) e della VES 13 (ds 16) con valori lievemente più elevati nel sesso femminile (Tab. I).

Analizzando la severità del quadro OSA registrato alla poligrafia in relazione al BMI della popolazione studiata abbiamo dimostrato la presenza di correlazioni statisticamente significative tra tali indici. Queste correlazioni si sono dimostrate significative sia considerando la popolazione in generale (p < 0,0001) sia suddividendola per genere (maschile p < 0,0001, femminile p < 0,0007) (Fig. 1).

Suddividendo la popolazione dello studio in base al risultato ottenuto dalla poligrafia in forme lieve, moderata e grave e confrontando i tre gruppi con i valori sieroematici di fibrinogeno, IL-6, PCR e VES non si sono evidenziate differenze statisticamente significative. Analizzando i dati si è evidenziato comunque un trend di correlazione positiva tra la gravità dell’OSA e livelli di IL-6, PCR e VES che comunque non raggiunge significatività statistica; per quanto riguarda il fibrinogeno tale trend è meno evidente (Fig. 2).

Analizzando i dati per genere, in quello femminile non si evidenziano correlazioni tra la gravità dell’OSA e l’incremento degli indici di flogosi (Fig. 3).

Per quanto riguarda invece il genere maschile si riscontra una correlazione statisticamente significativa tra i livelli di PCR e la gravità dell’OSA (p = 0,02). Per quanto riguarda i livelli di IL-6, VES e fibrinogeno si evidenzia solo un trend di correlazione senza significatività statistica (Fig. 4).

Discussione

La popolazione studiata è principalmente di sesso maschile e nel 60% dei casi ha in anamnesi una storia di tabagismo con una netta prevalenza per la forma attiva nel sesso femminile, dato epidemiologico presente anche in letteratura ²¹.

Nel 56% dei casi il gruppo analizzato ha un BMI ≥ 30. Analizzando il valore del BMI correlato alla severità del quadro OSA abbiamo individuato una correlazione statisticamente significativa sia nella popolazione generale che divisa per genere. La correlazione lineare tra OSA e obesità è stata dimostrata più volte in letteratura. Nei soggetti obesi si può determinare un accumulo di adipe a livello del tratto respiratorio superiore con consensuale riduzione dell’attività muscolare che può favorire il manifestarsi degli eventi ostruttivi e di conseguenza il generarsi di un’ipossia intermittente che risulta uno dei fattori determinanti per lo sviluppo delle comorbilità della patologia ²².

Nei nostri dati l’OSA si associa a presenza di altre patologie nel 53% dei casi; considerando il gruppo di pazienti con OSA e comorbilità studiate ovvero IA, DM tipo II e dislipidemia si dimostra che queste sono maggiormente rappresentate nel sesso maschile rispetto a quello femminile denotando differenza di genere. Un interessante studio pubblicato nel 2016 suggerisce che il rischio di comorbilità è aumentato nell’OSA ma anche che queste variano in base a sesso ed età del paziente. Il lavoro inoltre evidenzia, prendendo come campione una popolazione eterogenea, che il genere ha effetti diversi sulle interazioni tra OSA e comorbilità. In particolare la cardiopatia ischemica sembrerebbe essere tipica dei pazienti OSA maschi, mentre l’ipertensione e la depressione prevalgono nel sesso femminile ²³.

Alla base dei rapporti tra OSA e presenza di comorbilità sembra vi sia un comune stato proinfiammatorio; infatti vi sono correlazioni dirette tra gravità dell’OSA espressa in termini di AHI e infiammazione sistemica ¹⁴.

Nella popolazione analizzata nel nostro studio non abbiamo dimostrato la presenza di correlazioni statisticamente significative tra la severità del quadro OSA e la presenza di elevati indici di flogosi. Analizzando i dati possiamo solo identificare una tendenza ad un progressivo incremento degli indici di infiammazione correlata alla gravità del quadro OSA specie per quanto riguarda i valori di PCR e IL-6 che comunque non raggiugono livelli di significatività statistica.

Questa tendenza sembrerebbe indicare la presenza nei pazienti con OSA di uno stato infiammatorio cronico di bassa entità che non correla con la severità dell’AHI. Alcuni lavori presenti in letteratura suggeriscono la presenza di una condizione di eterogeneità del quadro infiammatorio riscontrabile nel paziente OSA e che questa variabilità potrebbe anche essere espressione di una modulazione genetica influenzata dallo stile di vita e da fattori ambientali ²⁰. Il non riscontro di correlazioni significative nel nostro studio potrebbe essere quindi secondario alla presenza di questa eterogeneità di espressione dei marker infiammatori analizzati che non sono specifici di un’unica condizione patologica. Tuttavia in letteratura è stata più volte dimostrata una correlazione lineare statisticamente significativa tra incremento degli indici di flogosi e severità dell’OSA ¹⁴; inoltre la presenza nei pazienti OSA di elevati livelli di PCR e di IL-6 è spesso considerato come un indicatore di rischio futuro per eventi avversi cardiovascolari ²⁴.

Per quanto riguarda i dati di genere, nel sesso femminile non abbiamo riscontrato variazioni degli indici di flogosi correlati alla severità del quadro OSA, mentre in quello maschile la tendenza è ben evidente sia per VES, IL-6 e fibrinogeno e inoltre raggiunge valori statisticamente significativi per la PCR.

Anche questi risultati sono in opposizione a quelli presenti in letteratura dove nei pazienti OSA di genere femminile si riscontrano livelli più elevati degli indici di flogosi rispetto al corrispettivo maschile ²¹. In parte tale discordanza potrebbe essere secondaria al fatto che la popolazione da noi analizzata è rappresentata principalmente da pazienti di genere maschile. Inoltre tali risultati potrebbero essere anche stati influenzati da bias di selezione o da fattori di confondimento come ad esempio il non aver considerato a priori le condizioni ormonali delle pazienti di genere femminile. Altro limite potrebbe essere quello di non avere un gruppo di controllo.

La non evidenza di una correlazione lineare tra indici di flogosi e severità dell’AHI sia in generale che genere-relata e l’eterogeneità con cui si esprime l’infiammazione nei pazienti con OSA potrebbero essere suggestive della presenza di altri meccanismi coinvolti nella patogenesi di tale condizione ancora misconosciuti ¹⁴. Studi futuri mirati all’analisi di tali meccanismi potrebbero chiarire meglio l’eventuale presenza di marker infiammatori specifici nella patogenesi dell’OSA.

Conclusioni

Alla luce dei dati raccolti si dimostra che i soggetti afferenti al nostro centro non presentano una evidente relazione con le variabili analizzate.

La presenza solo nel sesso maschile di una correlazione molto debole tra gli indici di flogosi e la gravità dell’OSA potrebbe essere indice di una differenza di genere. In conclusione possiamo affermare che vi è eterogeneità nelle modalità con cui si esprime l’infiammazione nei pazienti con OSA e che il genere risulta un determinante importante da prendere in considerazione per la fenotipizzazione del paziente.

Figure e tabelle

Figura 1.Correlazione tra severità del quadro OSA e BMI.

Figura 2.Correlazione tra severità del quadro OSA e indici di flogosi in generale.

Figura 3.Correlazione tra severità del quadro OSA e indici di flogosi nel sesso femminile.

Figura 4.Correlazione tra severità del quadro OSA e indici di flogosi nel sesso maschile.

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