Serie - “Macrolidi a lungo termine”
Pubblicato: 2020-11-23

Macrolidi a lungo termine: effetti collaterali, controindicazioni e prospettive future

U.O. Pneumologia, Ospedale G. B. Morgagni - L. Pierantoni, Forlì
UOC Pneumologia e UTIR, ASST Crema, Ospedale Maggiore Crema, Crema
UOC Pneumologia e UTIR, ASST Crema, Ospedale Maggiore Crema, Crema
Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Università Milano-Bicocca, Clinica Pneumologica, Ospedale San Gerardo, ASST di Monza, Monza
ASST-Rhodense, UOC Pneumologia, Garbagnate Milanese (MI)
Clinica Mediterranea Struttura Ospedaliera ad Alta Specialità, Napoli
macrolidi patologie polmonari croniche controindicazioni effetti avversi farmacoresistenza

Abstract

Negli ultimi anni vi è stata una crescente evidenza scientifica sull’efficacia dei macrolidi a lungo termine (eritromicina, claritromicina, azitromicina e roxitromicina) nella riduzione del numero di esacerbazioni in molte patologie polmonari croniche, con conseguente diffusione del loro utilizzo nella pratica clinica. Bisogna pertanto valutare i possibili effetti collaterali, l’eventuale insorgenza di ceppi batterici farmaco-resistenti e le controindicazioni. Gli effetti collaterali descritti nei principali studi sui macrolidi a lungo termine sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli descritti per i cicli di breve durata; i più frequenti sono quelli gastrointestinali, tra gli altri ricordiamo ototossicità, epatotossicità, effetti cardiovascolari, cefalea e rash cutanei. Spesso l’incidenza di eventi avversi non mostra differenze significative tra gruppi attivi e placebo e non necessita di interruzione della terapia. Lo sviluppo di ceppi batterici con resistenza ai macrolidi è rilevato in molti studi con percentuali differenti, anche se non è ancora chiaro l’impatto clinico. Nelle precedenti review di questa serie abbiamo focalizzato la nostra attenzione sull’utilizzo dei macrolidi a lungo termine e a basso dosaggio nei pazienti con pneumopatie infettivo-infiammatorie (broncopneumopatia cronica ostruttiva e bronchiectasie), vogliamo tuttavia ricordare che il loro utilizzo è stato testato anche nelle pneumopatie infiltrative diffuse, seppur in piccole case series. In particolare ricordiamo l’utilizzo come agenti steroid sparing nella polmonite organizzativa e come agenti “immunomodulatori” nelle fasi accelerate della fibrosi polmonare idiopatica.

Introduzione

Da quando Kudoh et al. 1,2 notarono in pazienti con panbronchiolite diffusa trattati con eritromicina a lungo termine una netta diminuzione dei sintomi e un aumento dell’aspettativa di vita, vi è stato rinnovato interesse riguardo a terapie con macrolidi a lungo termine anche in altre patologie polmonari infiammatorie croniche.

Negli ultimi anni una sempre crescente evidenza scientifica, compresi diversi studi randomizzati controllati (RCT), hanno riportato una riduzione del numero di esacerbazioni in molte patologie polmonari croniche, con conseguente diffusione nella pratica clinica dell’uso di macrolidi a lungo termine, il cui razionale di utilizzo è il duplice effetto, immunomodulante ed antibatterico, riconosciuto per eritromicina, claritromicina, azitromicina e roxitromicina.

Il clinico deve quindi considerare con attenzione i possibili benefici e rischi di tale terapia, enumerando tra questi ultimi gli effetti collaterali e le controindicazioni dell’utilizzo di macrolidi a basso dosaggio e a lungo termine, senza tralasciare l’aspetto della possibile insorgenza di farmaco-resistenze.

Effetti collaterali

Nell’ordinario utilizzo dei macrolidi in cicli di breve durata, l’eritromicina sembrerebbe il macrolide con maggiori effetti collaterali 3,4 la cui incidenza generalmente aumenta con l’incremento della dose e dei contestuali livelli sierici 3,5,6.

Di seguito si propone un elenco degli effetti collaterali descritti nei principali studi effettuati per testare l’efficacia dei macrolidi a lungo termine in patologie respiratorie croniche (Tab. I).

Effetti collaterali gastrointestinali

I più comuni effetti collaterali dei macrolidi, quando utilizzati in terapie di breve durata, sono quelli gastrointestinali, maggiori per eritromicina (15-20% dei pazienti trattati) rispetto a claritromicina (8,7%), azitromicina (9,6%) e roxitromicina 3. Gli studi riportati in Tabella I mostrano come anche in terapie a lungo termine i disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, gastralgie, coliche addominali) siano i più frequenti. Tuttavia, solo in alcuni studi la differenza di incidenza degli eventi avversi gastrointestinali è statisticamente differente tra braccio attivo e placebo 7-10, mentre in altri, pur rimanendo gli eventi avversi più frequenti, la differenza con il placebo non è significativa 11-14. Gli eventi avversi gastrointestinali si presentano per lo più nelle prime settimane di trattamento riducendosi successivamente, spesso non necessitando di interruzione della terapia 15. Sembrerebbe che anche gli effetti gastrointestinali siano correlati alla dose assunta e in massima parte legati all’azione procinetica di questi farmaci 6. Da non tralasciare la possibilità di colite pseudomembranosa sostenuta da Clostridium difficile, anche se negli studi analizzati tale evento non è mai stato segnalato.

Cefalea

In corso di terapia di breve durata con macrolidi la comparsa di cefalea è frequente; negli studi con macrolidi a lungo termine si presenta invece come evento avverso non frequente e in misura non differente rispetto ai bracci placebo 7,12.

Epatotossicità

Fatta eccezione per l’eritromicina somministrata ad alte dosi e per lungo tempo, il rischio di epatotossicità da macrolidi in cicli di breve durata è basso o trascurabile 3. Ciò si conferma anche nelle somministrazioni a lungo termine, ove, quando tale effetto è registrato, solitamente si manifesta con un incremento transitorio degli indici di necrosi epatica che si risolve anche senza l’interruzione della terapia 16.

Rash cutanei

Sono rari nelle somministrazioni sia a breve che a lungo termine 9,13,15.

Ototossicità

Uno dei più discussi effetti collaterali dei macrolidi è l’ototossicità, descritta come neurosensoriale, bilaterale, spesso reversibile, che coinvolge le basse frequenze (quelle del parlato). In uno studio condotto su pazienti con polmonite trattati con eritromicina, il 21% dei pazienti ha sviluppato ipoacusia. Tale effetto si è manifestato però solo in pazienti con ridotta clearance renale, con un danno dose dipendente 17. Gli studi sui macrolidi a lungo termine non concordano riguardo ad incidenza ed entità dell’ipoacusia: uno studio condotto su pazienti asmatici trattati con azitromicina 250 mg 3 volte a settimana per 26 settimane non ha mai mostrato tale evento 18. Al contrario, in un altro grosso studio con azitromicina 250 mg/die somministrata per un anno in pazienti affetti da Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO), è emersa un’incidenza elevata di deficit uditivi documentati con audiometria (25% dei pazienti nel braccio attivo), significativamente maggiore rispetto al gruppo placebo; l’ipoacusia si è dimostrata reversibile solo nel 34% dei pazienti dopo l’interruzione del farmaco 19. Negli altri studi i deficit uditivi, quando riportati, hanno presentato un’incidenza bassa e non dissimile da placebo 8,15. In alcuni studi, tuttavia, non vi è oggettivizzazione del danno tramite audiometria, ma la sua valutazione è affidata al solo giudizio del paziente.

Effetti collaterali cardiovascolari

L’effetto collaterale più grave legato all’utilizzo dei macrolidi è l’allungamento dell’intervallo QT con possibile comparsa di aritmie (la più grave, la torsione di punta) ed incremento di mortalità cardiovascolare. Non è descritta una prevalenza certa di tale problematica per la sua rarità. I macrolidi hanno due effetti potenziali sull’intervallo QT: 1) prolungamento intrinseco, ovvero il prolungamento della ripolarizzazione tramite il blocco del canale del potassio HERG; 2) inibizione del metabolismo di altri farmaci proaritmogeni mediato dal citocromo P450 nel fegato. Non vi è concordanza, tra i vari studi, su quali sarebbero i macrolidi più a rischio: in una metanalisi 20, l’eritromicina e la claritromicina sembrerebbero i più coinvolti, mentre, in uno studio retrospettivo comprendente una vasta popolazione, lo era l’azitromicina e non la claritromicina 21. Generalmente gli effetti avversi cardiovascolari hanno maggiore incidenza, se non esclusiva, nei pazienti con fattori di rischio quali: assunzione contemporanea di farmaci proaritmogeni, genere femminile, età avanzata, cardiopatie strutturali, predisposizione genetica, alterazioni elettrolitiche, QT lungo (prima dell’inizio del macrolide), bradicardia, ridotta eliminazione del farmaco 20,22,23. Il rischio proaritmogeno associato a macrolidi sembra maggiore quando vi sono alti valori sierici del farmaco 20,24. In uno studio, l’uso dell’azitromicina è stato associato a modesto ma significativo incremento del rischio di aritmie ventricolari anche in assenza di noti fattori di rischio 21. Negli studi con terapia a lungo termine non si sono verificati eventi avversi cardiologici in misura differente dal placebo 19 e neppure si è notata una differenza nell’allungamento del QT 25. La cardiotossicità sembrerebbe quindi un evento avverso raro; bisogna, tuttavia, individuare i pazienti con i fattori di rischio sopra enunciati, considerando la possibilità di effettuare ECG di controllo durante la terapia per il monitoraggio dell’intervallo QT. Una recente review condotta su 33 studi riguardo il profilo di sicurezza dei macrolidi ha evidenziato come il loro utilizzo a lungo termine, pur non essendo associato a comprovato aumento del rischio aritmogeno né ad una maggiore mortalità cardiovascolare, potrebbe associarsi ad un maggior rischio di infarto del miocardio (in maggior misura eritromicina e claritromicina, rispetto ad azitromicina) 23.

Da questi studi si evidenzia quindi come gli eventi avversi delle terapie a lungo termine con macrolidi ricalchino quelli descritti per i cicli di breve durata e soprattutto come spesso l’incidenza di eventi avversi, compresi quelli gastrointestinali, non mostri differenze significative tra gruppi attivi e placebo 11-13,18,25, se non per un possibile aumentato rischio di infarto del miocardio 23.

Antibioticoresistenze

L’aumento globale delle antibioticoresistenze e la fragilità dei pazienti sottoposti a terapie a lungo termine con macrolidi rendono necessaria la valutazione dell’effetto di tali terapie sullo sviluppo di ceppi batterici macrolide-resistenti e il loro impatto sul paziente.

Studi ampi e della durata anche maggiore di 3 anni sono stati condotti in pazienti con Fibrosi Cistica (FC) 26, con evidenze solide che la terapia a lungo termine con macrolidi favorisca lo sviluppo di resistenze. Per esempio, l’incremento di resistenza a macrolidi in ceppi di S. aureus dopo poco più di un anno di terapia con azitromicina saliva da 6,9% a 53,8% 27 ed addirittura al 100% dopo 3,5 anni 26, senza che tuttavia l’emergenza di tali ceppi fosse legata a declino del Volume Espiratorio Forzato nel 1° secondo (VEMS) o a peggioramento della qualità di vita. Similarmente, per quanto riguarda S. pneumoniae, dopo 4 anni di terapia con macrolidi, il 98% dei ceppi mostrava resistenza alla classe.

Negli studi effettuati per patologie non FC, non sempre sono analizzati i profili microbici e la farmaco-resistenza. Tra gli studi analizzati, in quattro si conferma un incremento di macrolide resistenza dopo la terapia a lungo termine, senza però fornire uno studio dell’impatto che questo ha sul paziente 15,18,19,25 confermando quindi sostanzialmente i dati degli studi sulla FC. In 3 studi invece non si rilevano differenze di farmacoresistenza tra il gruppo placebo e quello attivo 7,13,28.

Tra gli studi analizzati, quello con più alta numerosità di campione e maggiore durata di trattamento, ha mostrato che nel corso dello studio nel gruppo attivo vi è stata una significativa minor incidenza di nuove colonizzazioni rispetto al gruppo placebo (12% di pazienti con nuove colonizzazioni vs 31%); tuttavia, i pazienti del gruppo attivo avevano percentuali di resistenza a macrolidi significativamente maggiori rispetto al gruppo di controllo per quanto riguarda le nuove colonizzazioni (81 vs 41%) 19.

Una sezione a parte merita la valutazione di pazienti colonizzati da o affetti da malattia polmonare da micobatteri non tubercolari (NTM). In questo tipo di patologia infatti i macrolidi, in particolare claritromicina ed azitromicina, rappresentano il caposaldo della terapia antibiotica, costituita di solito da almeno 3 agenti antibatterici diversi somministrati contemporaneamente per periodi prolungati 29,30. In caso di colonizzazione o infezione con questo tipo di batteri pertanto l’assunzione prolungata di macrolidi come unico agente potrebbe promuovere l’insorgenza di farmaco-resistenza, evenienza particolarmente grave data l’assenza di altri regimi terapeutici altrettanto efficaci 29.

Controindicazioni

Innanzitutto bisogna attenersi alle controindicazioni riportate sui fogli illustrativi dei singoli farmaci. Inoltre si potrebbero ampliare tali controindicazioni comprendendo i criteri di esclusione dei RCT citati precedentemente, tanto più che gli eventi avversi in tali studi sono stati pochi e di modesta gravità, spesso sovrapponibili a quelli del gruppo placebo (Tab. II).

Prospettive future: le pneumopatie infiltrative diffuse

Se in tutte le review finora proposte si è focalizzata l’attenzione sull’utilizzo dei macrolidi in patologie ad eziologia infettivo-infiammatoria (bronchiectasie, broncopneumopatia cronico ostruttiva), in tempi recenti ci si è posti il quesito di una loro possibile utilità anche nelle pneumopatie infiltrative diffuse. Vi è infatti crescente evidenza di un possibile effetto riparativo svolto dai macrolidi nei confronti dell’epitelio dell’apparato respiratorio che ha subìto un insulto 31. E proprio nella fibrosi polmonare il rimodellamento dell’architettura polmonare e l’inappropriata rigenerazione epiteliale secondari ad una noxa patogena non sempre conosciuta rappresentano i fattori chiave nella genesi della malattia 32. Alcuni studi a livello cellulare ed animale hanno mostrato un ruolo dei macrolidi nel promuovere sia l’autofagismo che la clearance degli aggregati proteici intracellulari, meccanismi patologici che hanno mostrato essere coinvolti nell’insorgenza di alcune forme di fibrosi polmonare 31,33-35. Inoltre i macrolidi possono presentare un’azione sul metabolismo lipidico e l’omeostasi del surfattante. In un case report pubblicato da Thouvenin e collaboratori riguardante un bambino di 6 anni affetto da pneumopatia infiltrativa diffusa secondaria a carenza di surfattante dovuta a mutazione del gene ABCA3 (ATP-Binding Cassette transporter of the A subfamily, member 3), l’utilizzo di azitromicina trisettimanale a lungo termine ha condotto ad un rapido e significativo miglioramento radiologico e funzionale 36.

La prima patologia studiata in cui l’utilizzo di macrolidi a basso dosaggio e a lungo termine ha mostrato preliminari risultati interessanti è la polmonite organizzativa (OP). La OP è originata da un insulto ai danni del polmone, ignoto (OP criptogenica) o conosciuto (ad esempio infezioni o tossicità da farmaco) a cui l’epitelio alveolare reagisce producendo tessuto di granulazione 37. Contrariamente alla fibrosi polmonare idiopatica (IPF), la terapia corticosteroidea rappresenta il trattamento di prima scelta nella OP. Pertanto il razionale dell’utilizzo dei macrolidi in quest’ultima patologia è, ancora una volta, il loro effetto immunomodulatore. In particolare, nella maggior parte degli studi ad oggi disponibili, i macrolidi non sono stati utilizzati da soli come prima scelta, ma in associazione a corticosteroidi per ridurne il dosaggio (azione steroid-sparing) o in sostituzione di questi ultimi nel momento in cui si dimostravano inefficaci o comparivano effetti collaterali steroido-correlati non tollerabili 37-41. Solo una minoranza degli autori li ha utilizzati in prima istanza in alternativa ai corticosteroidi nei casi meno gravi 38,42. L’evidenza finora riportata fa riferimento a case report o piccole case series di pazienti selezionati, pertanto il loro utilizzo non può essere estesamente raccomandato. Al momento non esistono RCT che abbiano testato l’utilizzo dei macrolidi né nella OP né nella IPF.

Tuttavia, per quanto riguarda la IPF, recentemente maggior attenzione si sta ponendo all’utilizzo di terapie antibiotiche sia in fase di stabilità per prevenirne l’inesorabile evoluzione, sia durante le fasi accelerate di malattia. Nel primo caso, sono stati effettuati 43 e sono in corso alcuni trial 44 (CleanUp-IPF trial - NCT02759120) atti a valutare l’impatto dell’utilizzo di doxiciclina e/o cotrimossazolo sulle ospedalizzazioni e la mortalità in pazienti con IPF in fase di stabilità. Un unico lavoro retrospettivo e monocentrico ha indagato il ruolo dei macrolidi nella terapia dell’IPF riportando una riduzione delle fasi accelerate nei pazienti che assumevano la terapia antibiotica 45. Tuttavia questi risultati devono essere accolti con molta attenzione perché fanno riferimento ad un periodo di tempo (2003-2008) in cui sia la diagnosi stessa di IPF sia la terapia sono profondamente cambiate. In particolare, il 52% dei pazienti inclusi nello studio assumeva terapia corticosteroidea cronica o immunosoppressiva, oggi non più raccomandata 46, il che aumentava il rischio infettivo e poteva pertanto beneficiare di una terapia antibiotica cronica a scopo “profilattico”.

Per quanto riguarda le fasi accelerate di IPF, un recente lavoro retrospettivo ha comparato un regime antibiotico basato su fluorochinolonici con un regime basato su azitromicina 500 mg/die per 5 giorni in pazienti ospedalizzati con diagnosi di fase accelerata di malattia 47. I pazienti sottoposti al regime con azitromicina manifestavano una mortalità a 60 giorni significativamente più bassa (26 vs 70%). Tuttavia anche questo studio giapponese manifesta tutti i limiti di uno studio retrospettivo pre-post sviluppato su un arco di tempo molto ampio (2005-2016), in cui molti cambiamenti sono avvenuti riguardo la gestione della patologia.

La sempre maggiore attenzione che viene dedicata alla ricerca di nuovi pathway patogenetici e alla ricerca sul microbiota polmonare fa presagire che non mancheranno nel breve futuro studi sull’applicabilità dei macrolidi anche nelle pneumopatie infiltrative diffuse.

Figure e tabelle

Autore/anno Patologia Macrolide/posologia/numerosità campione Eventi avversi (in gruppo macrolide se non diversamente specificato) Valutazione resistenze/ colonizzazioni Esclusioni da studio
Wong 7 2012(EMBRACE) Bronchiectasie non FC Azitromicina 500 mg3 giorni a settimanaper 6 mesi71 pazienti macrolide71 pazienti placebo 19 pazienti con effetti gastrointestinali*Diarrea 13 (18%)Nausea-vomito 9 (13%)Discomfort epigastrico 5 (7%)Stipsi 2 (3%)Mal di testa 3Sinusite 3Tosse 3 Streptococchi resistenti a macrolide:2 pazienti (4%)in gruppo macrolide;0 in gruppo placebo Aritmie instabili
Altenbur 152013 (BAT) Bronchiectasie non FC Azitromicina250 mg/dieper 12 mesi43 pazienti macrolide40 pazienti placebo Effetti gastrointestinali 40% (macrolide)vs 5% (placebo)Nausea e vomito 13Diarrea 9 (21%)Dolore addominale 8 (19%)Rash 8 (19%)Problemi uditivi 5 (12%)Palpitazioni 1 (2%) Resistenze 88% (gruppo macrolide) vs 26%(gruppo placebo) Alterata funzione epatica
Serisier 252013 (BLESS) Bronchiectasie non FC Eritromicina 400 mg2 volte/die per 12 mesi59 pazienti macrolide58 pazienti placebo Nessuna differenza nei due gruppi per allungamento QTo aritmogenicitàCancro colon-retto 1Sinusite 1 Incremento streptococchi orofaringei resistenti a macrolidi in gruppo eritromicina(27% vs 0,04%)* Farmaci o comorbilità con possibili interazioni con eritromicina
Saiman 82003 Fibrosicistica Azitromicina 250 mg(se peso < 40 kg)o 500 mg(se peso > 40 kg)3 volte/settimanaper 168 giorni87 pazienti macrolide98 pazienti placebo Mal di testa 28Tosse 64Wheezing 13%*Nausea 29 (17%)*Vomito 14Diarrea 20 (15%)*Dolori addominali 26Problemi uditivi 1Tinnito 1Sinusite 1 Alterata funzione epatica
Clement 112006 Fibrosicistica Azitromicina 250 mg (< 40 kg) oppure500 mg (> 40 kg)3 volte/settimanaper 12 mesi40 pazienti macrolide42 pazienti placebo No differenza nei due gruppiFebbre 2Mal di testa 2Dolori addominali 11Diarrea 3Vomito 2 Non differenzanei due gruppiper la resistenzaa macrolidi Alterata funzione renale; alterata funzione epatica
McCormack 62007 Fibrosicistica Azitromicina250 mg/die (A)vs azitromicina1.200 mg/settimana (B)per 6 mesi103 pazienti (A)105 pazienti (B) Nausea 2 (A); 11 (B)Diarrea 3 (A); 8 (B)Vomito 0 (A); 5 (B) 5 pazientihanno sviluppato una nuova resistenzaa macrolidi Alterata funzione epatica;farmaci controindicati
Saiman 12 2010 Fibrosicistica Azitromicina 250 mg (se peso < 40 kg) o 500 mg(se peso > 40 kg)3 volte/settimanaper 168 giorni131 pazienti macrolide129 pazienti placebo No differenza nei due gruppiNausea 11 (8%)Diarrea 6 (5%)Dolori addominali 17Vomito 22Wheezing 10 (8%)Tosse 63Mal di testa 30 Nuove resistenze:27% nel gruppo macrolidi; 7% nel gruppo placebo Alterata funzione epatica
Seemungal 132008 BPCO Eritromicina 250 mgx 2/die per un anno53 pazienti macrolide53 pazienti placebo No differenze nei 2 gruppi5 nausea, vomito, diarrea3 diarrea-crampi3 rash1 tinnito Profilo microbiologiconon influenzatoda eritromicina SCC; aritmie;QT allungato;funzione epatica anormale;farmacicon interazioni avverse
Albert 192011 BPCO Azitromicina250 mg/dieper un anno570 pazienti macrolide572 pazienti placebo Mortalità generale:3% (macrolidi); 4% (placebo)Mortalità cause respiratorie: 2% (macrolidi); 1% (placebo)Mortalità causa cardiaca: 0,2% in entrambi i gruppiCalo dell’udito:142 (25%) in macrolidi110 (20%) in placebo* Nuove resistenze a macrolidi sviluppatedurante studio:81% (gruppo attivo)*;41% (placebo) FC > 100 bpm;QTc > 450 msec;farmaci ↑QT; deficit uditivi
Black 162001 Asma Roxitromicina 150 mgx 2/dieper 6 settimane105 pazienti macrolide124 pazienti placebo Diarrea 10Nausea 13Alterazione transaminasi 6 Patologie gravi;alterata funzione renale o epatica;farmaci
Hahn 482006 Asma Azitromicina600 mg/dieper 3 giorni,poi 600 mg una volta a settimanaper 5 settimane24 pazienti macrolide21 pazienti placebo Effetti gastrointestinali 5 Farmaci
Sutherland 142010 Asma Claritromicina 500 mgx 2/dieper 16 settimane47 pazienti macrolide45 pazienti placebo Eventi avversi gastrointestinali uguali nei due gruppi
Hahn 92012 Asma Azitromicina 600 mg per 3 giorni, a seguire 600 mg/settimanaper 11 settimane38 pazienti macrolide in cieco22 pazienti macrolide non in cieco37 pazienti placebo (Azitromicina in cieco)Nausea 10 (29%)*Vomito 2 (6%)Mal di stomaco 11 (32%)Diarrea 12 (35%)Rash 3 (9%)Riduzione udito 1 (3%) Epatite;insufficienza renale;QT lungo;storia torsione punta;farmaci
Brusselle 182013 Asma Azitromicina250 mg/die per 5 gg, poi 3 vv/settimana per 26 settimane55 pazienti macrolide54 pazienti placebo No perdita uditoNon differenze tra i 2 gruppi per altri eventi avversi Incremento streptococchi resistenti a macrolidi in gruppo azitromicina Incremento QT; farmaci
Gibson 10 2017 Asma Azitromicina 500 mg3 giorni a settimanaper 48 settimane213 pazienti macrolide207 pazienti placebo Diarrea 72 (34%)* Deficit uditivi;QTc prolungato
Varvyanskaya 282014 Rinosinusite cronica Claritromicina250 mg/die22 pazienti per 24 settimane; 22 pazienti per 12 settimane;22 pazienti placebo Dolori addominali 1Incubi 1 No incremento resistenze
*differenza statisticamente significativa (p < 0,05) da placebo.
Tabella I.Tavola sinottica degli studi analizzati e citati nel testo.
• Ipersensibilità a principio attivo o ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi o eccipienti
• Colonizzazione o infezione polmonare da micobatteri non tubercolari
• Gravidanza e allattamento
• Prima infanzia
• Alterata funzione epatica 8,9,11-13,15,16
• Alterata funzione renale 6,18,48
• Patologie sistemiche gravi 16
• Ipopotassiemia, ipomagnesiemia
• QT allungato 9,10,13,18,19
• Aritmie instabili 7,13; FC > 100 bpm/min 19; FC < 50 bpm/min
• Scompenso cardiaco cronico 13
• Storia di torsione di punta 9
• Deficit uditivi 10,19
• Cosomministrazione di:derivati ergotamina*, amisulpride*, astemizolo*, cisapride*, domperidone*, lovastatina*, mizolastina*, pimozide*, simvastatina*, terfenadina*, tolterodina*, alprazolam, aminoglicosidi, amiodarone, amlodipina, atazanavir, carbamazepina, chinidina, ciclosporina, cimetidina, colchicina, contraccettivi orali, digossina, diltiazem, disopiramide, dofetilide, efavirenz, fenitoina, fluconazolo, itraconazolo, metilprednisolone, midazolam, nevirapina, omeprazolo, procainamide, ranolazina, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ritonavir, sildenafil, sirolimus, sotalolo, tacrolimus, tadalafil, teofillina, ticagrelor, triazolam, valproato, vardenafil, verapamil, warfarin, zidovudina 9,16,48.NB1: si consiglia, per ogni macrolide che si vuole somministrare, di verificare in scheda tecnica i farmaci espressamente controindicati e le interazioni farmacologiche. La lista sopra si riferisce a tutti i macrolidi e non è esaustiva.NB2: i farmaci contrassegnati da * sono quelli maggiormente controindicati.NB3: i farmaci sopra indicati, se utilizzati, potrebbero aumentare/diminuire le concentrazioni di macrolide, oppure avere la loro concentrazione aumentata/diminuita dal macrolide. Se cosomministrati vanno dosati quando possibile i livelli ematici e comunque si consiglia attento monitoraggio dei segni e sintomi di sovradosaggio o effetti collaterali.
Tabella II.Controindicazioni suggerite per l’utilizzo di macrolidi a lungo termine.

Riferimenti bibliografici

  1. Kudoh S, Uetake T, Hagiwara K. Clinical effects of low-dose long-term erythromycin chemotherapy on diffuse panbronchiolitis. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1987; 25:632-42.
  2. Kudoh S, Azuma A, Yamamoto M. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157:1829-32. DOI
  3. Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Adverse effects of macrolide antibacterials. Drug Saf. 1993; 9:346-64. DOI
  4. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents. 2001; 18:S71-6. DOI
  5. Brown BA, Griffith DE, Girard W. Relationship of adverse events to serum drug levels in patients receiving high-dose azithromycin for mycobacterial lung disease. Clin Infect Dis. 1997; 24:958-64. DOI
  6. McCormack J, Bell S, Senini S. Daily versus weekly azithromycin in cystic fibrosis patients. Eur Respir J. 2007; 30:487-95. DOI
  7. Wong C, Jayaram L, Karalus N. Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012; 380:660-7. DOI
  8. Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA. 2003; 290:1749-56. DOI
  9. Hahn DL, Grasmick M, Hetzel S, Yale S, AZMATICS (AZithroMycin-Asthma Trial In Community Settings) Study Group. Azithromycin for bronchial asthma in adults: an effectiveness trial. J Am Board Fam Med. 2012; 25:442-59. DOI
  10. Gibson PG, Yang IA, Upham JW. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017; 390:659-68. DOI
  11. Clement A, Tamalet A, Leroux E. Long term effects of azithromycin in patients with cystic fibrosis: a double blind, placebo controlled trial. Thorax. 2006; 61:895-902. DOI
  12. Saiman L, Anstead M, Mayer-Hamblett N. Effect of azithromycin on pulmonary function in patients with cystic fibrosis uninfected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA. 2010; 303:1707-15. DOI
  13. Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178:1139-47. DOI
  14. Sutherland ER, King TS, Icitovic N, National Heart, Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. A trial of clarithromycin for the treatment of suboptimally controlled asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126:747-53. DOI
  15. Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA. 2013; 309:1251-9. DOI
  16. Black P, Jenkins CR, Scicchitano R. Trial of roxithromycin in subjects with asthma and serological evidence of infection with Chlamydia pneumoniae. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164:536-41. DOI
  17. Swanson DJ, Sung RJ, Fine MJ. Erythromycin ototoxicity: prospective assessment with serum concentrations and audiograms in a study of patients with pneumonia. Am J Med. 1992; 92:61-8. DOI
  18. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013; 68:322-9. DOI
  19. Albert RK, Connett J, Bailey WC, for the COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011; 365:689-98. DOI
  20. Simkó J, Csilek A, Karászi J, Lorincz I. Proarrhythmic potential of antimicrobial agents. Infection. 2008; 36:194-206. DOI
  21. Chou HW, Wang JL, Chang CH. Risks of cardiac arrhythmia and mortality among patients using new-generation macrolides, fluoroquinolones, and β-lactam/β-lactamase inhibitors: a Taiwanese nationwide study. Clin Infect Dis. 2015; 60:566-77. DOI
  22. Altenburg J, de Graaff CS, van der Werf TS. Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics - part 2: advantages and disadvantages of long term, low dose macrolide therapy. Respiration. 2011; 81:75-87. DOI
  23. Gorelik E, Masarwa R, Perlman A. Systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis of the cardiovascular safety of macrolides. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62:e00438-18. DOI
  24. Ray WA, Murray KT, Hall K. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med. 2012; 366:1881-90. DOI
  25. Serisier DJ, Martin ML, McGuckin MA. Effect of long-term, low-dose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial. JAMA. 2013; 309:1260-7. DOI
  26. Tramper-Stranders GA, Wolfs TFW, Fleer A. Maintenance azithromycin treatment in pediatric patients with cystic fibrosis: long-term outcomes related to macrolide resistance and pulmonary function. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26:8-12. DOI
  27. Phaff SJ, Tiddens HA, Verbrugh HA, Ott A. Macrolide resistance of Staphylococcus aureus and Haemophilus species associated with long-term azithromycin use in cystic fibrosis. J Antimicrob Chemother. 2006; 57:741-6. DOI
  28. Varvyanskaya A, Lopatin A. Efficacy of long-term low-dose macrolide therapy in preventing early recurrence of nasal polyps after endoscopic sinus surgery. Int Forum Allergy Rhinol. 2014; 4:533-41. DOI
  29. Haworth CS, Banks J, Capstick T. British Thoracic Society Guideline for the management of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease (NTM-PD). BMJ Open Resp Res. 2017; 72:ii1-ii74. DOI
  30. Daley CL, Iaccarino JM, Lange C. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline: executive summary. Clin Infect Dis. 2020; 71:e1-e36. DOI
  31. Guillot L, Tabary O, Nathan N. Macrolides: new therapeutic perspectives in lung diseases. Int J Biochem Cell Biol. 2011; 43:1241-6. DOI
  32. Maher TM, Wells AU, Laurent GJ. Idiopathic pulmonary fibrosis: multiple causes and multiple mechanisms?. Eur Respir J. 2007; 30:835-9. DOI
  33. Monick MM, Powers LS, Walters K. Identification of an autophagy defect in smokers’ alveolar macrophages. J Immunol. 2010; 185:5425-35. DOI
  34. Wang L, Lyerla T. Histochemical and cellular changes accompanying the appearance of lung fibrosis in an experimental mouse model for Hermansky Pudlak syndrome. Histochem Cell Biol. 2010; 134:205-13. DOI
  35. Osanai K, Higuchi J, Oikawa R. Altered lung surfactant system in a Rab38-deficient rat model of Hermansky-Pudlak syndrome. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010; 298:L243-51. DOI
  36. Thouvenin G, Nathan N, Epaud R. Diffuse parenchymal lung disease caused by surfactant deficiency: dramatic improvement by azithromycin. BMJ Case Rep. 2013; 2013:bcr2013009988. DOI
  37. Baque-Juston M, Pellegrin A, Leroy S. Organizing pneumonia: what is it? A conceptual approach and pictorial review. Diagn Interv Imaging. 2014; 95:771-7. DOI
  38. Stover DE, Mangino D. Macrolides: a treatment alternative for bronchiolitis obliterans organizing pneumonia?. Chest. 2005; 128:3611-7. DOI
  39. Ding Q-L, Lv D, Wang B-J. Macrolide therapy in cryptogenic organizing pneumonia: a case report and literature review. Exp Ther Med. 2015; 9:829-34. DOI
  40. Chang WJ, Lee EJ, Lee SY. Successful salvage treatment of steroid-refractory bronchiolar COP with low-dose macrolides. Pathol Int. 2012; 62:144-8. DOI
  41. Pathak V, Kuhn JM, Durham C. Macrolide use leads to clinical and radiological improvement in patients with cryptogenic organizing pneumonia. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11:87-91. DOI
  42. Ichikawa Y, Ninomiya H, Katsuki M. Low-dose/long-term erythromycin for treatment of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP). Kurume Med J. 1993; 40:65-7. DOI
  43. Shulgina L, Cahn AP, Chilvers ER. Treating idiopathic pulmonary fibrosis with the addition of co-trimoxazole: a randomised controlled trial. Thorax. 2013; 68:155-62. DOI
  44. Anstrom KJ, Noth I, Flaherty KR, CleanUP-IPF Study Team. Design and rationale of a multi-center, pragmatic, open-label randomized trial of antimicrobial therapy - the study of clinical efficacy of antimicrobial therapy strategy using pragmatic design in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (CleanUP-IPF) clinical trial. Respir Res. 2020; 21:68. DOI
  45. Kuse N, Abe S, Hayashi H. Long-term efficacy of macrolide treatment in idiopathic pulmonary fibrosis: a retrospective analysis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2016; 33:242-6.
  46. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y. An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192:e3-19. DOI
  47. Kawamura K, Ichikado K, Yasuda Y. Azithromycin for idiopathic acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: a retrospective single-center study. BMC Pulm Med. 2017; 17:94. DOI
  48. Hahn DL, Plane MB, Mahdi OS, Byrne GI. Secondary outcomes of a pilot randomized trial of azithromycin treatment for asthma. PLoS Clin Trials. 2006; 1:e11. DOI

Affiliazioni

Sabrina Martinello

U.O. Pneumologia, Ospedale G. B. Morgagni - L. Pierantoni, Forlì

Luca Bilucaglia

UOC Pneumologia e UTIR, ASST Crema, Ospedale Maggiore Crema, Crema

Alessandro Scartabellati

UOC Pneumologia e UTIR, ASST Crema, Ospedale Maggiore Crema, Crema

Paola Faverio

Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Università Milano-Bicocca, Clinica Pneumologica, Ospedale San Gerardo, ASST di Monza, Monza

Francesco Bini

ASST-Rhodense, UOC Pneumologia, Garbagnate Milanese (MI)

Bruno del Prato

Clinica Mediterranea Struttura Ospedaliera ad Alta Specialità, Napoli

Copyright

© Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri – Italian Thoracic Society (AIPO – ITS) , 2020

Come citare

Martinello, S., Bilucaglia, L., Scartabellati, A., Faverio, P., Bini, F., & del Prato, B. (2020). Macrolidi a lungo termine: effetti collaterali, controindicazioni e prospettive future. Rassegna Di Patologia dell’Apparato Respiratorio, 35(3), 179-187. https://doi.org/10.36166/2531-4920-A038
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