Un caso di tumore polmonare maligno a cellule chiare| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Caso clinico

Uomo di 64 anni, di etnia ucraina, fumatore di 20 sig/die (40 anni-pacchetto), lavora come autista. In anamnesi pregresso intervento di fistulectomia di ascesso perianale, storia di abuso alcolico, recentemente ricoverato nel Paese di origine per polmonite in corso di infezione da SARS-CoV-2 e fratture costali a sinistra post-traumatiche. Giunge alla nostra attenzione nel novembre 2021 quando viene condotto in Pronto Soccorso dalla figlia, di cui è ospite, per comparsa da alcuni giorni di algie alla base dell’emitorace di destra irradiate al dorso, tosse non produttiva e febbricola. Esegue Rx torace che riscontra sfumato addensamento in regione sottoclaveare destra e obliterazione del seno costo-frenico omolaterale, strie disventilatorie in regione inferiore sinistra ed esiti di fratture costali per cui viene ricoverato nel nostro reparto. Gli esami di laboratorio evidenziano leucocitosi neutrofila e incremento della PCR (17,7 mg/dL). La TC total-body conferma la presenza di una lesione espansiva solida di 8 x 9 cm a livello del segmento posteriore del lobo superiore destro con invasione transcissurale del segmento apicale del lobo inferiore e infiltrazione a tutto spessore del piano costale dalla quinta alla nona costa; concomita discreta falda di versamento pleurico destro nel cui contesto si repertano due nodulazioni, una di circa 3 cm adesa alla doccia costo-vertebrale all’altezza di D10 e un’altra di 4 cm allo sfondato costo-frenico posteriore; le scansioni condotte in addome rilevano la presenza, al polo inferiore del rene sinistro, di una lesione tondeggiante, solida, a margini netti, captante contrasto, in sede parenchimale in parte esofitica e che sembra interessare il gruppo caliceale inferiore (Fig. 1A-C). Alla luce del quadro radiologico che poneva il sospetto di una duplice patologia neoplastica primitiva del polmone destro e del rene sinistro si proponeva una strategia diagnostica delle lesioni metastatiche pleuriche per stabilire la diagnosi istologica della malattia in stadio più avanzato. In settima giornata il paziente è stato sottoposto a toracoscopia medica. L’esame endoscopico è stato eseguito attraverso introduzione del trocar nel sesto spazio intercostale destro lungo la linea ascellare media, con collasso polmonare parziale per presenza di aderenza vascolarizzata in sede apico-dorsale, e cavo pleurico parzialmente esplorabile (Fig. 2). L’esame ha confermato la presenza di massa tumorale biancastra a carico della pleura parietale in campo basale posteriore, con irregolare vascolarizzazione ed estremamente friabile al contatto bioptico, la restante pleura parietale visualizzabile e quella viscerale sono risultate apparentemente indenni da lesioni. Sulla lesione sono state effettuate numerose prese bioptiche. L’esame istologico delle biopsie pleuriche mostrava frammenti di pleura con infiltrazione di adenocarcinoma scarsamente differenziato con aspetto prevalente a cellule chiare (Fig. 3). Le indagini immunoistochimiche evidenziavano nelle cellule neoplastiche positività per citocheratina 7, CEA ed EMA mentre risultavano negative per citocheratina 20, cromogranina, napsina-A, calretinina, GATA-3, P40 e TTF-1.

La diagnosi finale era: metastasi pleuriche di adenocarcinoma polmonare (sottotipo a cellule chiare). Nel frattempo, il paziente aveva eseguito PET-TC globale corporea con 18-FDG che mostrava intenso ipermetabolismo della massa polmonare superiore destra, delle formazioni pleuriche con infiltrazione di D10, di una lesione a carico di L1, mentre non mostravano significativa captazione di radiofarmaco il versamento pleurico destro e la lesione renale sinistra. Il paziente è stato affidato alle cure dei colleghi oncologi.

Commento

Sebbene l’istologia a cellule chiare sia frequentemente osservata tra le neoplasie di origine renale, ovarica e uterina così come tra i tumori benigni (anche detti “sugar tumor” per via della grande quantità di glicogeno contenuto nel citoplasma), l’adenocarcinoma a cellule chiare è un tumore polmonare estremamente raro, che origina dagli pneumociti di tipo 2 e rappresenta circa lo 0,3-2,2% di tutte le neoplasie polmonari. La classificazione WHO del 2015 dei tumori primitivi del polmone identifica questa malattia come un sottotipo degli adenocarcinomi muco-secernenti ¹. L’analisi immunoistochimica combinata dei marcatori intracellulari quali le citocheratine 7 e 20 (espresse dalle neoplasie polmonari, mammarie, tiroidee e uroteliali), il fattore di crescita tiroideo 1 TTF-1 (presente nei carcinomi tiroidei e polmonari), la proteina caudale homeobox-2 CDX2 (rappresentata nelle neoplasie del tratto gastro-intestinale) e la proteina legante GATA-3 (espressa nei carcinomi renali e mammari), consente di identificare la sede primitiva di origine della lesione ². Il primo resoconto è stato descritto da Liebow e Castleman nel 1963 e finora sono stati riportati in letteratura 56 casi accertati, compresi quelli descritti in case-report o case-series di piccole dimensioni ³. L’analisi complessiva delle casistiche riportate in letteratura suggerisce che i tumori a cellule chiare possano condividere alcune caratteristiche clinico-patologiche, come una prevalenza leggermente superiore nel sesso femminile, una frequente dimensione della lesione principale superiore a 2,5 cm, la tardiva comparsa di sintomi sistemici e la rara descrizione di metastatizzazione pleurica. Queste neoplasie dimostrano inoltre fenomeni citologici ricorrenti quali la presenza di estese zone di necrosi o un elevato indice proliferativo che sono state correlate con un comportamento biologico più aggressivo e una frequente progressione anche negli stadi di malattia localizzata o localmente avanzata con una scarsa risposta ai trattamenti abitualmente previsti per l’adenocarcinoma non a cellule chiare ⁴. Dal punto di vista prognostico la diagnosi di adenocarcinoma a cellule chiare, pur caratterizzandosi per una discreta eterogeneità stadio-specifica, appare prevalentemente associata a una riduzione della sopravvivenza libera da progressione e a una mortalità generale più elevata rispetto all’adenocarcinoma non a cellule chiare. Per tali ragioni il cardine di molti studi recenti è stato rappresentato dall’individuazione del profilo genetico e del ruolo della tipizzazione molecolare di questo gruppo di neoplasie che hanno mostrato la frequente presenza di mutazioni non classiche di EGFR e la mutazione G12D di KRAS ⁵. Queste osservazioni confermano la necessità, di fronte all’ipotesi di un tumore a cellule chiare, di ottenere un materiale diagnostico di entità e qualità sufficiente alla completa caratterizzazione immuno-genetica della neoplasia. Nel caso che abbiamo proposto, proprio nel sospetto di una possibile duplice patologia neoplastica sincrona polmonare e renale, la toracoscopia medica, rappresentando il gold standard nel percorso diagnostico e terapeutico del versamento pleurico di ndd ⁶, ha permesso contemporaneamente la corretta diagnosi differenziale di istotipo e istogenesi così come la corretta stadiazione della malattia neoplastica di grado più avanzato e quindi prognosticamente più rilevante.

Data l’assenza di report con foto toracoscopiche di metastasi di adenocarcinoma polmonare a cellule chiare abbiamo ritenuto interessante la pubblicazione di queste immagini.

Figure e tabelle

Figura 1.(A) Immagine PET/TC: intenso iperaccumulo del tracciante a carico della neoformazione polmonare LSDx che infiltra la parete toracica.

Figura 1.(B) Immagine PET/TC: intenso iperaccumulo del tracciante a carico della neoformazione pleurica destra.

Figura 1.(C) Immagine PET/TC: normale distribuzione del tracciante a carico della neoformazione renale sinistra.

Figura 2.Toracoscopia medica, visione endoscopica del cavo pleurico di destra, pleura viscerale con nodulo tumorale con reticolo vascolare eccentrico ectasico (sinistra) e aderenza in campo apico-dorsale con parenchima antracotico.

Figura 3.Biopsie pleuriche di localizzazione di adenocarcinoma a cellule chiare (frecce), colorazione con ematossilina ed eosina (sx) e colorazione IHC-CEA (dx) 10X.

Riferimenti bibliografici

1. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M. International association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2011; 6:244-285. DOI
2. Yousem SA. Immunohistochemical and molecular characterization of clear cell carcinoma of the lung. Hum Pathol. 2013; 44:2467-2674. DOI
3. Xu Q, Lu C, Li L. Clear cell tumor of the lung: two case reports and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 2016; 95:e4492.
4. Eldessouki I, Gaber O, Riaz MK. Clinical presentation and treatment options for clear cell lung cancer: University of Cincinnati a case series and literature review of clear cell lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2018; 19:2373-2376. DOI
5. Stopsack K, Soltermann A, Zimmermann AK. Clear cell adenocarcinoma of the lung and its driver mutation. Cancer Treatment Communications. 2013; 1(1):6-8.
6. Canessa PA, Pinelli V. La patologia pleurica neoplastica. Rassegna di Patologia dell’Apparato Respiratorio. 2016; 31:92-100.